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1、人GLP-1类似物利拉鲁肽 改善2型糖尿病的治疗,XXX教授,2011 Road show,基于肠促胰素的治疗机制 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,2型糖尿病中肠促胰素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,
2、30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001),进餐,进餐,时间（min）,时间（min）,T2DM患者进餐引起的GLP-1分泌受损而非GIP,胰腺,胃,心脏,大脑,肝脏,GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用,Adapted from Baggio 213157,Intestine,心脏保护 心功能,
3、饱腹感,胃排空,葡萄糖输出,胰岛素合成,Beta细胞量,葡萄糖依赖胰高糖素分泌,葡萄糖依赖胰岛素分泌,基于肠促胰素GLP-1的治疗机制 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,利拉鲁肽与天然GLP-1保持高度同源性,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,34,34,被DPP-IV酶降解,从皮下组织缓慢吸收 不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期13小时，降糖作用24小时,26,每日一次利拉鲁肽 可达到GLP-1类似物高
4、药理学浓度,Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202,单变量模式：给药3次后达到稳态,血浆利拉鲁肽(pmol/L),时间 (天),2,12,6,8,10,4,6000,4000,2000,8000,9,11,7,3,1,5,13,30个基准点制成的曲线模型,利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用,动物实验,单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,Data are meanSEM; type 2 diabetes
5、 patients (n=10).,Chang et al. Diabetes 2003;52:17869118,利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌,数据为平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11),安慰剂,Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A12819,利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl),利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11),安慰剂 (n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素 (pq/ml),分钟,0
6、,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3 (77),3.7 (67),3.0 (54),2.3 (41),Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A12819.,Data are mean SEM,利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力,Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:11879417.,利拉鲁肽对细胞有多重积极作用, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (HOMA), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细
7、胞凋亡, 细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al.
8、Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,LEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据,41个国家 602个中心 4000多名患者,Liraglutide Effect and Action in Diabetes,利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段,加用另一种口服药,加用第三种口服药 或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs. SU LEAD 3,利拉鲁肽+MET vs. SU+MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1,利拉鲁肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4,
9、利拉鲁肽+Met+SU vs. 甘精胰岛素+Met+SU LEAD 5,利拉鲁肽 +MET 和/或 SU vs. Exenatide+MET 和/或 SU LEAD 6,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck
10、 et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabet
11、es 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).,饮食/运动,开始一种口服药,加另一种口服药,加第三种口服药 或开始胰岛素治疗,LEAD研究中患者的基线特征,利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%,全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者 *与对照相比具有显著差异,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,联合SU LEAD-1,联合Met LEAD-2,联合 Met + TZD LEAD-4,联合 Met + SU LEAD-5,-1.6,-1.3*,-1.5*,-1.5*,单药 LEAD-3,51%,
12、43%,-1.4*,-1.3,-1.2,-1.6*,-1.2*,-1.5*,-0.9,-1.3,-0.8,-1.1,-0.5,基线 A1c %,8.3,8.1,8.6,8.5,8.4,8.7,8.6,8.4,8.3,8.8,8.7,8.5,8.5,8.4,-1.1*,-0.8,Met 和/或 SU LEAD-6,8.2,8.1,HbA1c变化 (%),Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009
13、;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽可使更多患者HbA1c达到ADA标准,#全部人群中达到ADA标准的患者 (LEAD-4,-5,-6); 饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者 (LEAD-3); 或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者 (LEAD-2,-1). *p0.01,
14、*p0.001, *p0.0001，与活性对照相比,Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-55 (LEAD-5); Buse et a
15、l. Lancet 2009;374(9683):39-47 (LEAD-6),利拉鲁肽可长期维持HbA1c水平（LEAD 3）,Garber et al. Diabetes 2009,HbA1c (%),利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖,Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):84-90. (LEAD 2); Garber A, et al. Lancet. 2009 Feb 7;373(9662):473-81. (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).,利拉鲁肽使HbA1c达标同时低血糖事件仍然较少,不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率,LEAD1-6荟萃分析 N=3967,Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A2089 (764-P),低血糖事件/患者-年,HbA1c的改善与基线
