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1、北京大学理论生物学中心 及分子设计课题组介绍,来鲁华 分子动态与稳态结构国家重点实验室 北京大学化学与分子工程学院 北京大学理论生物学中心,主要宗旨：推动多学科交叉的生物学研究，促进海外科学家与中国科学家的交流与合作，为留学人员回国短期工作提供基地，最终建成国际化的理论生物学研究中心。,http:/,北京大学理论生物学中心于2001年9月17日在北京大学正式成立。,目前中心校内成员12人，国内兼职教授30人，国外特聘教授8人。其中有北京大学物理学院、化学与分子工程学院、数学学院、力学与工程科学系、生命科学学院的老师进行研究生和博士后的指导工作。 中心现有博士后4人，跨学科研究生30余人。每年招
2、生10名左右的跨学科研究生。,Members,Activities,Research,中心的各项科研工作已全面展开，其中在蛋白质的全新设计、基因识别、基因调控网络等方面已取得一些 成果。中心在筹备期间及成立以后已经促成了中心成员间的多项科研合作。,蛋白质全新设计（来鲁华，汤超） 生物调控网络动力学性质 （汤超，欧阳颀） 生物分子进化，DNA计算 （欧阳颀，陈建国，华泰立、汤超，钱敏平） DNA序列复杂结构研究及基因预测 （佘振苏） 第二代生物芯片的开发 （欧阳颀） DNA序列分析快速新算法,寻找新基因及其启动子 (钱敏平，马大龙) 对与心脏病有关的基因表达数据进行处理与分析（钱敏平，韩启德）
3、药物设计中的打分函数问题 （来鲁华，钱敏平，汤超） 蛋白质功能与振动模式的关系 （来鲁华，汤超） 基因调控网络的重构（耿直，钱敏平）,Research,“基因功能预测的生物信息学理论与应用”973项目2003年获得批准。已取得一些成果。,以北京大学理论生物学中心名义申报，联合北京大学生物信息中心、清华大学生物系生物信息研究组、中国科学院生物物理所生物信息研究组、军事医学院放射医学研究所、上海生物信息技术中心的“基因功能预测的生物信息学理论与应用”973项目获得批准，首席科学家由来鲁华教授担任。,北京大学理论生物学中心为围绕生物学的交叉研究提供了基地，促成了多项合作研究。已在蛋白质网络动力学、蛋
4、白质相互作用研究等方面取得重要进展。汤超与欧阳颀合作开展了酵母细胞周期研究，发现生物学途径对应于稳定流型，提出了蛋白质网络动力学性质决定网络功能的观点。,蛋白质相互作用研究，J BC, Proteins 2002,酵母细胞周期研究，PNAS, 2004,来鲁华与陈建国合作开展SARS-3CL蛋白酶的催化机理及药物设计研究，提出SARS-3CL蛋白酶遵循碱催化机制，经设计得到在分子水平及细胞水平上均有活性的抑制剂。,J. Biol. Chem., 2004; Biochemistry, 2004,计算与系统生物学平台建设计划,蛋白质网络 基因调控网络 新陈代谢网络 信号传导网络,着重研究大规模生
5、物分子相互作用数据测定、收集和分析，生物网络的构建、调控及动力学，探索生物学的基本规律与原理，在此基础上提出假设，并用实验验证并发展基于生物网络的药物设计方法。,生物信息学 蛋白质晶体学,蛋白质结构预测,蛋白质全新设计,分子识别的 理论模型,分子识别的 热力学及动力学,蛋白质结构与功能关系 生物分子间相互作用及识别,蛋白质分子设计,药物分子设计,我们所关注的问题,蛋白质序列与结构、结构与功能的关系 蛋白质与其它分子的识别机制 具有全新结构或功能蛋白质的设计 基于蛋白质结构的药物设计 蛋白质调控及代谢网络研究,发展了进行蛋白质表面环区构象模拟的计算方法，Proteins 2002, JMM200
6、1。 蛋白质侧链安装算法，Proteins 2003. 蛋白质-蛋白质相互作用的平均势计算方法，JBC, Proteins 2002.,蛋白质构象多样性研究,Correlation between the calculated logP values and the experimental values of 1831 organic compounds,XLOGP1.0, XLOGP2.0 计算有机化合物脂水分配系数的新方法,XLOGP1.0: J.Chem.Inf.Comput.Sci. 1997, 37, 615-621 XLOGP2.0: Perspectives in Drug D
7、iscovery 2000,19,47-66,Using 80 atom types (C, H, O, N, S, P, halogens) and 5 correction factors,蛋白质与配体作用研究,Abbott Laboratories, D-47E, AP10, 100 Abbott Park Rd., Abbott Park, IL 60064-3500 Comparison of programs clogp, alogp, klogp, mlogp, qlogp, xlogp, ACD & kowin. Daylight Chemical Information Sy
8、stems, Inc. 表现最好的几个logp计算程序：,蛋白质与配体作用研究,Perdomo-Lopez I, Rodriguez-Perez AI, Yzquierdo-Peiro JM, et al. Effect of cyclodextrins on the solubility and antimycotic activity of sertaconazole: Experimental and computational studies J PHARM SCI 91 (11): 2408-2415 NOV 2002,Micale N, Zappala M, Grasso S, e
9、t al. Novel potent AMPA/kainate receptor antagonists: Synthesis and anticonvulsant activity of a series of 2-(4-alkylsemicarbazono)-(4-aminophenyl)methyl-4,5-methylenedioxyphenylacetic acid alkyl esters. J MED CHEM 45 (20): 4433-4442 SEP 26 2002,XLOGP2.0程序已有242家注册用户， 在药物设计研究中得到广泛应用,蛋白质与配体作用研究,SCORE:
10、 计算蛋白质与配体结合自由能的方法 RX. Wang, LH Lai,et.al.,J. Mol. Mod. 1998, 4: 379-394，在国内外拥有192家用户,Correlation between the calculated pKd values and the experimental values of 170 protein-ligand complexes,蛋白质与配体作用研究,J.F. Pei, et.al., 引入原子溶剂化参数， Proteins 2004, in press,基于晶体复合物重构的打分函数评价（刚性对接）,Tao P, Lai LH. Protein
11、 ligand docking based on empirical method for binding affinity estimation. Journal of Computer-Aided Molecular Design 2001; 15(5):429-446.,从图上可以看出，对于91%的复合物，dock的搜索算法总能找到至少一个与晶体结构相比RMSD值小于2埃的构象，因此我们可以认为打分函数不受搜索算法的限制，打分的结果完全表现出打分函数自身的识别能力,蛋白质与配体作用研究,SCORE应用举例I Novartis 药物公司筛选出高活性的CK2抑制剂 （Vangreveling
12、he, E; J. Med. Chem.; 2003; 46(13); 2656-2662）,库筛选、DOCK、药效团信息、SCORE筛选、人工检查、 12 Hits 化合物 4 (IC50=80nm) 是目前为止活性最高的CK2激酶抑制剂，并具有高选择性,蛋白质与配体作用研究,SCORE应用举例II University of Alabama at Birmingham搜索喋啶还原酶抑制剂 （Schormann N, J MOL STRUC-THEOCHEM 635: 37-44）,DOCK构象搜索、用DOCK打分，SCORE打分以及观察结合模式进行联合判断。 根据实验结果，作者认为SCOR
13、E的计算结果更准确， 因此用SCORE来预测5个选定的高活性抑制剂对其他4个类似的酶的亲和力，用来判断抑制剂的选择性。,蛋白质与配体作用研究,LigBuilder: A software package for de novo ligand building-up,POCKET,LINK,GROW,Pharmacophore,Target Protein,Ligands,注册用户313家,蛋白质与配体作用研究,POCKET: Deriving the pharmacophore,A,B,C,D,LigBuilder 成为药物设计中的常用工具而出现在关键词中。,2003年12月31日以前注册的用
14、户,具有自主知识产权的药物设计程序,蛋白质与配体作用研究,药物设计程序用户分析,蛋白质与配体作用研究,绝大多数为国外用户 包括国际上著名大学、研究单位的学者及大制药公司,Novo Nordisk, Denmark BASF AG, Germany Bayer AG, Germany Eli Lilly, USA Dupont, USA Merck, USA Abbott Lab, USA Pfizer Central Research, USA SmithKline Beecham Pharm, USA,UCSF Harvard Medical School Yale University M
15、IT Oxford Cambridge University of London Kyoto University University of Washington Uppsala University,PSI-DOCK: A Highly Efficient Approach to Flexible Ligand Docking Jianfeng Pei, Qi Wang, Qingliang Li, Zhenming Liu, Kun Yang and Luhua Lai, submitted to JMC,致 谢,国家自然科学基金委 科技部 教育部 北京大学,王任小博士 裴剑锋博士 刘振明 李博 李清亮 石磊 杨坤 马文喆,
