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1、优化抗菌药物治疗,临床药学部 朱孝芹 2013-10,优化抗菌药物治疗的重要性,抗菌药物使用时间短（心脏病、糖尿病常年用药）。 耐药发展快，寿命短。 抗菌药主要来源于细菌代谢产物，能产生代谢产物的抗生素是有限的。 杀灭细菌要找到靶位，靶位已被占得差不多。,主要内容,抗菌药物分类及作用机制 各论（各类抗菌药物作用特点及主要代表药物） 抗菌药物耐药机制及应对耐药的抗生素选择 优化抗菌药物治疗的具体方法,一、抗菌药物分类及作用机制,按化学结构分类,（）抗生素 （）化学合成抗菌药 一、-内酰胺类抗生素 一、喹诺酮类 二、氨基糖苷类 二、磺胺类 三、大环内酯类 三、硝基咪唑类 四、林可霉素类 （）抗真菌
2、药 五、多肽类 六、其他抗生素（磷霉素）,-内酰胺类抗生素的基本结构：,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,青霉素分类和代表药物,头孢菌素分类和代表药物,头孢菌素抗菌特征比较,标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（ug/ml）,2,2,1024,256,128,4,64,4,TEM-10,PAB-C10,4,2,256,32,128,4,1024,16,TEM-3,PAB-C3,4,2,128,32,128,4,1024,32,TEM-4,PAB-C4,256,4,32,16,128,8,512,32,SHV-2,PAB-C1
3、4,8,2,512,32,128,4,8,0.25,TEM-12,PAB-C12,4,2,1024,64,32,1,32,1,TEM-43,PAB-C43,64,2,1024,256,128,8,1024,64,SHV-7,PAB-CS7,107,105,107,105,107,105,107,105,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,头孢曲松,酶,菌株,在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（ug/ml）,常见头孢菌素类药物的不良反应,1.对凝血功能的影响 2.抗生素相关性腹泻 3.双硫仑反应,口服头孢菌素,特点：主要用于轻中度感染和重症感染的序贯治疗。 临床常用的有： 一代：头孢拉定、
4、头孢氨苄、头孢羟氨苄（原药型） 二代：头孢克洛、头孢丙烯（原药型） 头孢呋辛酯、头孢替安酯、头孢孟多酯（酯化型） 三代：头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯（氨噻烯型） 头孢泊肟酯、头孢托仑酯、头孢特仑酯（强）、 头孢他美酯（弱）,头霉素类,1.抗菌活性类似二、三代头孢菌素 2.厌氧菌 3.对-内酰胺酶稳定，对产ESBLs菌有效。 4.对假单孢菌无效 结论：适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的G-需氧菌与厌氧菌的混合感染，可替代青霉素类、头孢菌素类或氨基糖苷类联合甲硝唑的给药方案。也可作为ESBLs菌感染的选用药物。,碳青霉烯类,1.更广谱、更高效 对G+、G-菌、需氧菌、厌氧菌、多重耐药菌均有强大作用
5、。（对嗜麦芽假单孢菌天然耐药） 2. 对产ESBLs和Ampc酶细菌有效 3. 对假单孢菌有效,碳青霉烯类-亚胺培南,1.本品对粪肠球菌、非产-内酰胺酶的耐青霉素菌株、多数黄杆菌属、嗜麦芽窄食单孢菌和部分伯克霍尔德菌耐药。 2.本品是-内酰胺酶的强诱导剂，对最近接受过亚胺培南治疗，需降阶梯选药的住院病人应选用耐酶的抗菌药物。 3.由于治疗中可迅速发生对亚胺培南耐药，不单独用于铜绿假单胞菌感染。合用氨基糖苷类，对肠球菌属和部分铜绿假单胞菌具有协同作用。 4.本品与抑制性神经递质-氨基丁酸竞争与受体结合，提高中枢神经系统兴奋性，易导致癫痫发作，有中枢神经系统基础疾患、肾功能减退（Ccr20ml/m
6、in)或剂量过大患者，癫痫发生率达1.5%。,碳青霉烯类-美罗培南,1. C1位导入甲基增加对肾肽酶稳定性，C2位代以碱性弱的二甲基氨基吡洛烷侧链，增强对G-需氧菌的活性，并减轻了肾毒性和中枢神经系统毒性。对铜绿，美罗培南的抗菌效力是亚胺培南的2-4倍，且对耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。诱导-内酰胺酶作用弱。 2. 抗G+菌：亚胺培南美罗培南 抗G-菌：美罗培南亚胺培南,美罗培南1g q8h 0.5、1、2或3h(2000例),水平目标%（TA%） 有效率（%） 点滴时间（小时） 0.5 1.0 2.0 3.0 甲氧西林敏感的 金黄色葡萄球菌（MSSA） 96.2 96.8 97.8 98.4
7、 肺炎克雷白氏杆菌 98.3 98.8 99.4 99.6 阴沟肠杆菌 98.2 98.7 99.5 99.7 粘质沙雷菌 97.3 98.0 98.5 99.3 鲍氏不动杆菌 83.1 85.8 89.9 93.7 铜绿假单胞菌 82.5 85.1 89.1 93.4,对铜绿单胞菌和鲍曼不动杆菌3h静脉点滴有显著优势。,不同MIC值，美罗培南不同使用方法,0.5g, q8h, 静脉点滴60分钟 1.0g, q12h, 静脉点滴60分钟 0.5g, q6h, 静脉点滴60分钟 1.0g, q8h, 静脉点滴60分钟 1.0g, q6h, 静脉点滴60分钟 1.0g, q8h, 静脉点滴2小时
8、2.0g, q8h, 静脉点滴3小时,MIC值2mg/L 4mg/L 8mg/L 16mg/L,美罗培南,延长维持时间，增加%TMIC，对美罗培南的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗。,美罗培南的中枢神经毒性比亚胺培南低的多,单环-内酰胺类-氨曲南,特点： 1.对G-需氧菌，包括假单孢菌有效 2.对G+需氧菌、厌氧菌无活性 3.免疫性较青霉素和头孢菌素低，除头孢他啶外，与其他头孢菌素不发生交叉过敏。,-内酰胺酶抑制剂比较,氨基糖苷类,药物来源分类可分为： （1）链霉菌属的培养滤液中提取者：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。 （2）小单孢菌属的培养滤液中提取者：如庆大霉素、西索
9、米星等。 （3）半合成抗生素：如阿米卡星、奈替米星等。,氨基糖甙类,杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应 每日一次剂量理论基础 抗菌谱：需氧G-菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用 可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用 可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重需要机械通气 口服不吸收，主要为肌注或静滴，不宜静推。,大环内酯类,第一代： 红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素 第二代： 罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素,第一代大环内酯类特点,窄谱，但比青霉素略广，主要作用于需氧G+菌及军团菌（首选），衣原体和支原体等。 快速抑菌剂，其血药
10、浓度低。 不易透过血脑屏障。 红霉素类:不耐酸，需制成肠溶剂型，胃肠道不良反应大，且生物利用度低。 酯化红霉素类，具有肝毒性，国内外已趋向于不用琥乙红霉素、无味红霉素。 一代其他品种抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠反应轻，肝毒性低。,第二代大环内酯类特点,抗菌谱拓宽，覆盖了淋球菌、弓形体、分支杆菌。 抗菌活性提高，尤其是克拉霉素，抗菌效力强于红霉素。 耐酸，口服生物利用度优于一代。 半衰期长，长效。（克拉霉素：t1/2为3-4h；罗红霉素：10-13h；阿齐霉素：41h)。 组织浓度比血浓度高，可达同期血药浓度的10-100倍。 胃肠道不良反应低。,成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识,1. 亚洲地区
11、CAP中非典型致病原流行状况的调查结果显示，亚洲地区CAP中肺炎支原体肺炎占12.2 ，而我国上海和北京两地CAP中肺炎支原体肺炎的比例却分别高达26.7和22.3。 2.在不久前完成的一项7个城市l2家医院参加的全国性成人CAP致病原调查中，肺炎支原体肺炎的比例也达到了20.7 ，已经超过了肺炎链球菌，成为成人CAP的首要致病原。 3.支原体在1898年被发现，是一种简单的原核生物，没有细胞壁，其大小介于细菌和病毒之间。-内酰胺类缺乏作用靶点，大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类是常用药物。 4.在我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80。最
12、近，北京朝阳医院报道的一组成人肺炎支原体感染患者中，肺炎支原体对红霉素的耐药率也达到了69，由于其对肺炎链球菌的耐药率也很高，现不单独用于CAP治疗。,阿奇霉素-用法用量,1、将本品用适量注射用水充分溶解，配制成1ml含0.1g溶液，再加入至250ml或500ml 的0.9氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，最终阿奇霉素浓度为1.02.0mg/ml静脉滴注 2、滴注时间： 1.0mg/ml，滴注3小时； 2.0mg/ml，滴注1小时,估算多剂量给药达到稳态时体内药物的累积程度,图2-7 相同给药方案下去甲麻黄碱和苯巴比妥的时量曲线 引自Rowland M, Tozer TN . 临床药动学. 湖
13、南科学技术出版社, 1999.,30mg，q8h,t1/2 =4h,t1/2 =100h,新英格兰医学杂志,给予为期五天剂量的阿奇霉素的疗法称为Z-Pak，是一种为治疗支气管炎、耳部感染和其他一些感染性疾病而常被开具的抗生素。然而，在治愈疾病的同时它可能会造成危害。 在2012年5月17日出版的新英格兰医学杂志发表的一项研究发现开始一个为期五天的Z-Pak疗程比用抗生素阿莫西林所造成的心脏病相关死亡高出2.5倍。有心力衰竭、糖尿病，或之前有过心脏病发作，以及那些曾接受心脏搭桥手术或支架的患者其风险更高。 如果你在进行Z-Pak治疗时感到头晕或发生昏厥，要立即向医生报告。,大环内酯类联合其他抗菌
14、药物对细菌生物被膜作用研究进展 医药导报2012年8月第31卷第8期,大环内酯类药物能抑制生物被膜的形成，减少细菌黏附，增强其他药物渗透性，但不能杀灭生物被膜内的病原菌。 但上述仅仅是在实验室或体外细菌培养方面的研究进展，而不是生物被膜在临床实践领域方面的研究成果。,细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物。,临床药师对1例静滴阿奇霉素致肝功能异常药学监护思考 中国保健营养,肝脏是药品浓集、转化和代谢的主要器官，在药品代谢中起着重要的作用。阿奇霉素主要经肝胆系统代谢，血药半衰期可长达3548小时，有关研究证实阿奇霉素在肝脏中的浓度可超过
15、血浆浓度25200倍，用药时间过长易导致药物在肝脏中的蓄积，加重对肝脏的毒性，导致肝功能受损。 由于阿奇霉素半衰期长，且具有典型的抗生素后效应，在停药的72小时内仍然能够保持最小有效抑菌浓度。阿奇霉素静脉输液给药发生肝损害的不良反应明显高于口服给药，非病情需要或病情稳定时，建议序贯疗法使用口服制剂。,浅谈阿奇霉素的临床应用及其抗生素后效应 北方药学2012年第9卷第8期,小儿急性呼吸道感染抗生素合理使用指南中推荐的口服用法即“用3停4”为1疗程。有研究表明，阿奇霉素三天停四天的序贯疗法与连续给药对比，抗菌效果相似，但肝功能的损害明显低于连续给药组。,糖肽类-万古霉素,对G+球菌、杆菌均有强大作用。 对MRSA、MRCNS、肠球菌有效。 具有耳毒性和肾毒性 仅用于严重G+菌感染，不做常规使用。 对难辨梭菌有较强活力，可治疗伪膜性肠炎。 替考拉宁抗菌谱同万古霉素，但不良反应低（6-13%），万古霉素为25%。 替考拉宁对金葡菌（包括MRSA)、链球菌、肠球菌及艰难梭菌的作用优于万古霉素，对MRCNS作用较万古霉素差。,林可霉素类（林可霉素、克林霉素）,抗菌谱较红霉素窄，对大多数G+球菌和厌氧菌（
