作用于血液系统的药物课件

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1、,作用于血液及造血系统的药物,第 24 章,第一节 抗凝血药 第二节 纤维蛋白溶解药 第三节 抗血小板药 第四节 促凝血药 第五节 抗贫血药 第六节 血容量扩充药,第一节 抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)：是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链,凝血过程, 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,1 step,2 step,3 step,抗凝系统,内源性：肝素、抗凝血酶（A

2、T ）,D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列 直链粘多糖 分子量为530 kDa，平均12 kDa 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,肝素 (heparin),1. 抗凝作用。 机理：通过加强抗凝血酶的作用而起效 特点：迅速、强大,【药理作用】,一旦肝素-AT 凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT 结合而被反复利用。,2. 降脂作用 促使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解血液中的乳糜微粒及VLDL。,3. 抗炎作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。,4. 抗内膜增生作用 抑制血管平滑肌细胞增生,5. 抑制血小板聚集,1血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、

3、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 2弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后的血栓形成。 4心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,【临床应用】,1. 自发性出血 需要监测PPT（部分凝血活素时间） 2. 短暂性血小板缺乏 3. 早产及胎儿死亡 3. 长期应用可致骨质疏松,【不良反应】,低分子量肝素 （low molecular weight heparin,LMWH）,作用特点： 选择性抗Xa活性，对凝血酶及其他因子影响较小 分子量越低，抗Xa活性越强,糖单位小于18，其抗凝作用不以监测PTT决定，而

4、应测定抗Xa活性。 与血浆蛋白、基质蛋白、PF4的亲和力低，有更好的量效关系 tl2比肝素长2-4倍。,与肝素比较：,较少与PF4结合，较少诱导血小板减少 骨Ca2+丢失轻 其他临床使用和不良反应等跟肝素相同， LMWH引起的出血也可用鱼精蛋白治疗。,依诺肝素（enoxaparin） 替地肝素 (tedelparin) 弗希肝素（fraxiparin） 洛吉肝素 (logiparin) 洛莫肝素 (lomoparin),常用制剂：,口服抗凝药,香豆素类（coumarins）,双香豆素（dicoumarol） 华法林 （warfarin, 苄丙酮香豆素） 醋硝香豆素（acenocoumarol,

5、新抗凝）,维生素K拮抗剂 抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用 影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段,【药理作用】,对已形成的凝血因子无抑制作用 缓慢，持久 体外无效,作用特点,812 h 起效， 13 d 达峰， 停药后抗凝作用尚可维持数天 ）,与肝素同，可防止血栓形成与发展,【临床应用】,【不良反应】,自发性出血，颅内出血； 通过胎盘屏障，影响胎儿发育； 需监测PTT,Vk or 输血,药物相互作用,食物中维K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。 水合氯醛、羟基保泰松

6、、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。 巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。,第二节 纤维蛋白溶解药 (fibrinolytic drugs),使纤溶酶原断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药(thrombo1ytic drugs) 治疗急性血栓栓塞性疾病 对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用,纤溶系统的激活与抑制示意,溶解产物,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白,激活因子,抑制因子,链激酶(streptokinase，SK),溶解产物,纤溶酶,纤维蛋白,纤溶酶原,静脉或冠脉内注射可减少急性

7、心肌梗死面积，重建梗死血管血流。 对深静脉血栓、肺栓塞均有疗效。,【临床应用】,易造成出血，不可与抗凝药或者抑制血小板聚集药合用，禁用于出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，伤口愈合中及严重高血压患者。偶见过敏。,【不良反应】,！早期用药血栓形成不超过6h疗效最佳。,由人肾细胞合成，无抗原性。 肝、肾灭活。 临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。 因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。 不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。,尿激酶(urokinase，UK),阿尼普酶(anistreplase),（SK: 人赖纤溶酶1:1）复合物 第二代溶栓药,溶解产物,纤溶酶,纤维蛋白,纤溶酶原,阿尼普酶

8、,【药理作用】,缓慢去酰基，有一定潜伏期，有溶栓选择性 优于SK的：,在体内缓慢活化，可静脉注射 易进入血凝块与纤维蛋白结合,【临床应用】,急性心肌梗死，其他血栓,【不良反应】,长时间血液低凝。,重组葡激酶（staphylokinase）,初由金葡菌中分离得到，现为基因工程产物。 机理，临床应用，不良反应同SK，但是抗原性强于SK。,第二代溶栓药 对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用比SK强数百倍 出血不良反应少于SK 应用于肺栓塞和急性心肌梗死 单链UK型纤溶酶原激活物为第三代溶栓药,组织型纤溶酶原激活物(t-PA),目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。

9、 组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(scu-PA)有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。 为加强特异性以减少出血并发症，并延长半衰期，采用生物工程学方法研制开发高效而特异的新纤溶药的工作正在进行。,纤溶药现状,纤溶抑制类药物,氨甲苯酸 （aminomethylbenzoic acid, PAMBA,对羧基苄胺）,溶解产物,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白,激活因子,【应用】 纤维蛋白溶解症导致的出血（某些器官术后，产后）,抗血小板药（血小板抑制药）： 抑制血小板黏附，聚集以及释放的药物。,第三节 抗血小板药,分类：,抑制血小板代谢的药物 阻碍ADP介导的血

10、小板活化的药物 凝血酶抑制药 GPb/ a受体阻断药,血小板膜磷脂,环氧化酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,TXA2,阿司匹林,（）,利多格雷,（）,TXA2合成酶,PGI2,PG合成酶,阿司匹林,（）,（）,阿司匹林（aspirin）,【药理作用】 低浓度：不可逆抑制环氧酶（COX）高浓度：抑制PG合成酶 对COX的敏感性 PG合成酶， 所以临床常用小剂量（50-100mg）防止血栓形成，治疗缺血性心脏病和脑缺血患者 【不良反应】 加重出血倾向，Vk可预防，严重肝病，有出血倾向的疾病（血友病，产妇，孕妇等，手术前）禁用。,利多格雷

11、（ridogrel）,【临床应用】 血小板血栓，冠状动脉血栓 阿司匹林 急性心肌梗死阿司匹林 反复心绞痛，缺血性中风 阿司匹林 【不良反应】较轻,双嘧达莫（dipyridamole, 潘生丁）,【作用机制】,抑制PDE活性增加胞内cAMP含量。 增强PGI2活性。 激活腺苷活性，继而激活腺苷酸环化酶活性，增加cAMP含量。 轻度抑制血小板环氧酶。 促进血管内皮细胞PGI2的生成。,强效选择性血小板抑制剂； 同时干扰血小板粘附、聚集，以及颗粒分泌,噻氯匹定(ticlpidine),2. 阻碍ADP介导的血小板活化药物,【临床应用】 预防脑中风、心肌梗死、外周动脉血栓，疗效优于阿司匹林,【同类药物

12、】氯吡格雷（clopidogrel）,3. 凝血酶抑制药,分类：,双功能凝血酶抑制药 eg: 水蛭素( hirudin),阴离子外位点凝血酶抑制药， eg: 阿加曲斑(argatroban),水蛭唾液中的抗凝成分 基因工程产物：重组水蛭素（lepirudin） 用于预防术后血栓形成，预防经皮冠脉形成术术后冠脉再堵塞，血液透析，体外循环等、,水蛭素 (hirudin),4. 血小板GPb/ a受体阻断药,GPb/ a：血小板表面的糖蛋白受体。 聚集的最终通路,【已开发药物】 肽类： 阿昔单抗（abciximab）， 非肽类：lamifiban、tirofiban等,第四节 促凝血药,维生素K（v

13、itamin K）,基本结构为甲萘醌。 K1：存在于植物中 K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉 K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌 K4：人工合成、乙酰甲萘醌,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成，尤其是参与上述凝血因子上钙结合位点的形成。 维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。,【药理作用】,1 step,2 step,3 step, 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,维生素K缺乏引起

14、的出血： 梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新生儿、早产儿出血，香豆素类、水杨酸钠等所致出血。 长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。,【临床应用】,K1：注射过快时：潮红、呼吸困难、出汗、虚脱。 K3/K4：胃肠道反应，恶心，呕吐； 新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症； 诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血。,【不良反应】,肌肉注射为宜,凝血酶（thrombin）,猪、牛血中提取 通常用于止血困难的小血管、毛细血管、以及实质性脏器出血，也用于创面，口腔，尿道及消化道出血，局部止血等等。,第五节 抗贫血药,缺铁性贫血： 铁剂治疗 巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B12治疗 再生障碍

15、性贫血： 治疗比较困难。,一般治疗原则：,贫血： 循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常。,铁：构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。 正常情况很少排泄和丢失铁。食物中补充即可。 生长、发育期婴儿、儿童、青少年和孕妇的铁需要量都增加,吸收： 部位：十二指肠和空肠上段 形式： Fe2+ 、铁络合物( Fe3+很难吸收，需经还原) 口服铁剂： 硫酸亚铁(ferrous sulfate)、 枸椽酸铁铵(ferric ammonium citrate) 右旋糖苷铁 (iron dextran),【体内过程】,胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。 氨基酸、枸橼酸、苹果酸有利于形成铁络合物，可促进吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。,贮存：铁蛋白（肠粘膜）,速力菲（琥珀酸亚铁片）,【主要成分】 琥珀酸亚铁 （生产厂家：金陵药业） 【主治】 缺铁性贫血 【市场参考价】 0.1g/20片/30元,红桃K（卟啉铁剂）,【主要成