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1、倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的 指南和临床,中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心力衰竭诊治中心 张健 杨跃进,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:,“ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,“自从200
2、年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破”,-受体阻滞剂发展史,1894年 - 发现肾上腺，肾上腺激素 1948年 - Ahlquist发现和受体 1958年 - 发现受体阻滞剂 1962年 - pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰 1964年 - 心得安上市，治疗心绞痛和高血压， 发明者英国James Black爵士因此荣获1988年诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 2004年 - 欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识,-受体阻滞剂在心衰中的应用历史,Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中静注普萘洛尔改
3、善心衰的症状 Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察了扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率,ESC共识 - 阻滞剂治疗慢性心力衰竭,有症状、稳定、LVEF降低 NYHA IIIV(改善生存率) I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 I A 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良 I B CHF 收缩功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B CHF急性失代偿后病情稳定 I A,European Heart Journal (2004) 25, 134
4、11362,2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南,在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。 推荐强度b级，证据水平C 然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后，应当尽早使用受体阻滞剂。 推荐强度a级，证据水平B 慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后） 应当开始使用受体阻滞剂。 推荐强度级，证据水平A,- 阻滞剂抗心力衰竭机制,改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF 降低心率延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时间 降低心肌耗氧量 抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放改善心肌能
5、量代谢 上调受体密度和亲和力 减少氧化应激 有一定的抗心律失常的作用,The Evolving History - Beta-blockade in CHF,CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 COPERNICUS N Engl J Med 2001年;344:1651-8,受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验,-Blockers in Chronic Left Heart Failure,The three landmark trials on betablockers in CHF,Beta-Block
6、ers in Heart Failure All-Cause Mortality,B-Blocker-Therapy in CHF,NYHA II NYHA III NYHA IV Ischemic Non ischemic,Effect of beta-blockade on survival in CHF,Level of Evidence A,0 0.5 1 1.5 2,relative Risk and 95%-Interval,CIBIS II MERIT-HF US Carvedilol-program,Established Therapy of Chronic Left Hea
7、rt Failure,1. Diuretics 2. ACE-Inhibitors or/and AT1-receptor antagonists 3. blockers (Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol, Nebivolol) 4. Aldosterone antagonists(spironolactone,eplerenone) 5. Digital(low doses) 6. Devices(CRT,ICD),ESC Guidelines,Eur Heart J 2005 AHA/ACC Guidelines,Circulation (2005),20
8、04 ESC共识 阻滞剂治疗心力衰竭,“小量开始, 缓慢加量” 美托洛尔控释制剂 12.5-25mg QD 每2周剂量加倍至200mg QD 卡维地洛 （达利全） 3.125mg BID 每2周剂量加倍直至 25mg BID 比索洛尔（康忻） 1.25mg QD 每2周剂量加倍直至 10mg QD 每2-4周增加一次剂量；达最大耐受剂量后维持，不按照患者的治疗反应来定剂量。,传统做法是开始使用一种ACE抑制剂，例如依那普利 1.25-2.5 mg 每日两次 通常每隔2-4周剂量加倍，直至 10 mg 每日两次 以后再开始使用受体阻滞剂 若您将受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为起始药物，且将获得怎样
9、的结果呢 ?,心力衰竭的起始治疗,CIBIS-III,目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的疗效 入选标准：65岁，NYHA II-III级，EF0.35 是第一个也是迄今惟一一项在CHF病人 先使用受体阻滞剂后使用ACE抑制剂 与先使用ACE抑制剂后使用受体阻滞剂 比较安全性和疗效的临床研究,ACE抑制剂和受体阻滞剂，特别是后者，没有很好地使用或增加剂量 与ACE抑制剂相比，受体阻滞剂使用的病人数量更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量 Cleland JG et al. IMPROVEMENT. Lancet 2002; 360: 1631-
10、9. Komajda M et al. The MAHLER survey. Eur Heart J 2005; 26: 1653-59. Komajda M et al. The EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2003; 24: 464-74.,CIBIS III研究的合理性,新诊断的CHF病人，在早期具有较高的死亡率 主要是死于猝死 受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于ACE抑制剂 受体阻滞剂与ACE抑制剂从未进行过直接比较,CIBIS III研究的合理性,交感神经系统在疾病早期即被激活 RAAS系统则在较晚时期被激活 在病理生理学方面，以受体阻滞
11、剂作为起始治疗药物是合理的 研究以受体阻滞剂或ACE抑制剂作为治疗CHF起始药物具有重要价值,CIBIS III研究的合理性,先使用比索洛尔 (o.d.),先使用依那普利 (b.i.d.),比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d.,比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d,周,研究结束,1 - 2.5 年,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,周,研究结束,1 - 2.5 年,第一种药剂量递增,第一种药剂量递增,第二种药剂量递增,维持治疗,第二种药维持治疗,22-100 周,16-94 周,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,1.25,2.5,3.75,5.0
12、,7.5,2.5,5.0,2.5,5.0,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,* = 随访,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,研究设计,比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,维持治疗,第二种药剂量递增,第二种药维持治疗,意向治疗 (ITT) 人群,50,60
13、,70,80,90,100,0,6,12,18,先使用比索洛尔,先使用依那普利,按方案治疗(PP)人群,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,主要联合终点,无终点事件%,无终点事件%,B/E 比 E/B 163例 比 165 例 RR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046,B/E 比 E/B 178例 比 186例 RR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019,503 498,356 353,265 259,80 73,505 505,389 388,291 277,87 76,月,月,在按方案治疗人群，先使
14、用比索洛尔不劣于先使用依那普利 在意向治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利并具有显著性。,处于危险的例数,处于危险的例数,危险降低 3%,危险降低 6%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,整个研究期总住院率 (ITT分析),50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,277,76,387,289,85,386,无住院比例%,505,505,月,处于危险 的例数,先使用比索洛尔,先使用依那普利t,B/E 比 E/B 151 比 157 例病人住院治疗 RR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66,危险下降 5%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,整个研究期总死亡率 (ITT分析),75,80,85,90,95,100,0,6,12,18,368,125,470,379,117,475,B/E 比 E/B 65例 比 73例
