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1、Biomarker在靶向EGFR单抗 治疗晚期结直肠癌的作用,军事医学科学院附属医院(307医院) 徐建明,结直肠癌中KRAS, NRAS, BRAF的突变分布,Janakiraman M, et al. Cancer Res 2010; 70(14):5901-5111. Price TJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2675-2682.,KRAS野生型CRC中-15%为RAS突变,可能的突变位点 Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369(11):1023-1034.,CRYSTAL：回顾性分析KRAS和NRAS突
2、变对西妥昔单抗疗效的影响,比例为RAS可评估的特定外显子突变在可评估患者中的比例；5例患者同时具有KRAS与NRAS突变; 1例患者存在两种NRAS突变和NRAS突变 Van Cutsem E, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,CRYSTAL：疗效 RAS亚组,*比例, %; 中位, 月; KRAS密码子12/13或其他RAS; KRAS密码子12/13野生型 Van Cutsem E, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,CRYSTAL：PFS,*KRAS密码子12/13或其他RAS；NR, 未达到 Van Cutsem E, et
3、 al. 2014 ASCO Abstract 3505.,CRYSTAL：OS,*Van Cutsem E, et al. JCO2011; 29:2011-2019. Van Cutsem E, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.,PRIME研究 FOLFOX4 帕妥木单抗一线治疗mCRC,研究终点：PFS (1); OS, ORR, 安全性, HRQoL 研究设计调整为关注在KRAS WT(密码子12与13)分层人群中的前瞻性假设检验 次要分析包括所有RAS WT+/- BRAF WT人群,Douillard JY et al. J Clin Oncol 20
4、10;28:4697-4705 Douillard JY et al. N Engl J Med 2013;369:1023-1034.,PRIME：KRAS外显子2突变疗效汇总,Douillard JY et al. N Engl J Med 2013;369:1023-1034.,PRIME：KRAS外显子2野生型 但其他外显子突变型生存数据汇总,Douillard JY et al. N Engl J Med 2013;369:1023-1034.,如何优化化疗与靶向治疗的联合应用,FIRE-3研究设计,主要终点：ORR(根据RECIST1.0) 2008年10月修正方案，仅纳入KRAS
5、野生型患者 德国及奥地利150家研究中心参与,FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (推注); 亚叶酸: 400mg/m2 伊立替康: 180 mg/m2 5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46h),Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,FIRE-3研究 KRAS外显子2野生型患者结果,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,肿瘤样本,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,评估的各个小组可比性：疗效结果
6、,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,检测的突变,KRAS 外显子2 野生型亚组,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,ORR和PFS 最终RAS*野生型人群,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,* KRAS和NRAS 外显子2, 3和4野生型,OS：最终RAS*野生型人群,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,* KRAS和NRAS 外显子2, 3和4野生型,最终RAS突变人
7、群,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,独立影像学评估,一项独立的中心影像学评估 (对治疗组设盲)： 根据RECIST 1.1的肿瘤缓解率 基线后首次CT扫描时(6周)测量的早期肿瘤退缩(ETS) (-20%直径改变) 缓解深度定义为与基线相比最低点观察到的最大肿瘤退缩百分比,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,独立影像学评估,100%,83%,83%,100%,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,ORR评估：主要分析,Hein
8、emann V- et al J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506) Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,p = Fishers 精确检验 (单侧),独立疗效评估,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,p = Fishers确切检验 (双侧),ETS率评估 (早期肿瘤退缩),Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,*ETS: 第6周时早期肿瘤退缩 20% p = Fishers确切检验
9、 (双侧),早期肿瘤退缩率*,ETS*与生存期的关系 最终RAS野生型人群,最终RAS野生型人群 (n= 330),*ETS: 第6周时早期肿瘤退缩 20% p = Fishers确切检验 (双侧),Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,缓解深度评估 (DpR*),*DpR:与基线相比最低点观察到的最大肿瘤退缩百分比 SE = 标准误; p =双侧Wilcoxon检验 p,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,缓解深度与OS和PFS显著相关 (双侧Bravais Pearson检验),瀑
10、布图,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,最终RAS野生型人群中的肿瘤缓解 (n=330),按治疗时间的中位肿瘤直径 (最终RAS),Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,缓解深度与OS相关,从CRYSTAL研究数据来看，肿瘤缩小与OS显著相关,adopted from Mansmann et al, ASCO GI 2013 abstract #427,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,缓解深度与总生存期有关,Stintzin
11、g S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11., ETS预测对治疗的敏感性 DpR预测OS,RAS分析总结,FIRE-3研究的80%的ITT人群均能进行扩展RAS检测 RAS状态可评估人群在所有方面均与ITT人群相似 所有RAS野生型患者中，组间ORR和PFS均无显著差异 接受一线西妥昔单抗治疗的RAS野生型患者的中位OS显著优于接受贝伐珠单抗治疗患者 ( = 8.1个月, HR 0.70),Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,独立影像学评估总结,FIRE-3研究80%的ITT人群均能进行独立CT扫描评估 独立
12、CT评估表明FOLFIRI + 西妥昔单抗治疗患者的ORR显著高于FOLFIRI + 贝伐珠单抗治疗患者 西妥昔单抗组发生ETS的频率显著高于贝伐珠单抗组 (68.2% vs. 49.1%; p=0.0005) 不论在哪个治疗组中，ETS均与生存期延长显著相关 西妥昔单抗组的中位DpR显著高于贝伐珠单抗组 (48.9% vs. 32.2%; p 0.0001)，且与生存期有关,Stintzing S, et al. 2014 ESCO Abstract LBA11.,CALGB 80405：扩大RAS分析是否会改变结果？,Tabernero J, Presented at 2014 ASCO.
13、,CALGB 80405研究(推断) KRAS外显子2野生型 RAS全野生型 N: 1137 900-975 OR HR: 0.92 0.87-0.85,研究流程,Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,RAS突变：CALGB/SWOG 80405,670/1137患者 (59%)为可评估的KRAS密码子12/13WT肿瘤 621/1137患者 (55%)进行了分析 95/621患者 (15.3%)发现新的RAS突变,Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,百分比指的是特定外显子上发生突变的RAS可评估患者比例
14、； *其中一例患者在NRAS外显子1密码子12和NRAS外显子3密码子61上均发生突变,RAS突变率：一线研究,Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,*对于其他肿瘤RAS突变 5%突变/野生型等位基因诊断截断值 1%突变/野生型等位基因诊断截断值 KRAS密码子59和117并未考虑 KRAS和NRAS密码子59并未考虑,KRAS12/13密码子野生型肿瘤患者,基线特征,Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,RAS亚组可比性：疗效,Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O
15、.,*733例KRAS12/13密码子 WT和406例RAS可评估患者可进行疗效评估 中位数，月； KRAS12/13密码子野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RAS突变评估,疗效：RAS亚组,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003. Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,*406例RAS可评估且319例RAS WT患者可进行疗效评估 *KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RAS突变评估 中位数，月,PFS (所有RAS野生型患者),Lenz HJ, et al. 2014 ESM
16、O Abstract 501O.,OS (所有RAS野生型患者),Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,OS：RAS wt vs. RAS mt,Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,中位数，月,PFS (所有RAS野生型FOLFOX患者),Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,OS (所有RAS野生型FOLFOX患者),Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,PFS (所有RAS野生型FOLFIRI患者),Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,OS (所有RAS野生型FOLFIRI患者),Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O.,80405: 正在进行的工作,从入选80405研究的患者中确定并收集额外的肿瘤组织 确定的缓解率/缓解深度
