中枢神经抗感染治疗课件

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1、中枢神经系统感染的抗菌治疗 Antimicrobial Therapy in Central Nervous System Infections,王明贵 复旦大学华山医院抗生素研究所,中枢神经系统感染,脑膜炎 脑炎和脊髓炎 脑脓肿、硬膜下脓肿、硬膜外脓肿 颅内化脓性血栓性静脉炎,主要内容,细菌性脑膜炎（Bacterial Meningitis） 主要病原菌 治疗原则 各种细菌性脑膜炎的诊治 脑脓肿 (Brain Abscess),脑膜炎的分类,按病原体分为细菌性、病毒性、真菌性、寄生虫性 按脑脊液性质分为 化脓性 原发性主要见于脑膜炎球菌脑膜炎，亦可见于流感杆菌脑膜炎和混合细菌性脑膜炎 继发性

2、常继发于肺炎、中耳炎、鼻窦炎、乳突炎、颅低外伤感染、败血症、心内膜炎等，常见病原菌为肺炎球菌、流感杆菌、及金葡菌 浆液性：常由病毒所致，亦可由结核杆菌、螺旋体、真菌、寄生虫所致，另见于未充分治疗的化脑 出血性：少见，可由结核杆菌、回归热螺旋体、炭疽杆菌等引起 按病程分为急性(4周以内）、慢性(4周以上）,细菌性脑膜炎的流行病学,美国27个州19781981年发病率约为3/10万 美国多个州1986年发病率自1.94/10万，年发病580013000例 巴西19731982年4100例研究表明发病率为45.8/10万，病死率为33% 院内脑膜炎占总脑膜炎的比例：196270年为28，197179

3、年为45，198088年为48.,细菌性脑膜炎的发病率(例/10万),院外获得性细菌性脑膜炎的病原菌,细菌性脑膜炎的病原菌变迁(),细菌性脑膜炎的流行趋势,细菌性脑膜炎发病率1995年较1986年下降55 流感杆菌脑膜炎发病率下降了94 脑膜炎球菌脑膜炎下降了33 B组链球菌脑膜炎下降了25 肺炎球菌脑膜炎增加了4 李斯特菌脑膜炎下降了5 细菌性脑膜炎平均发病年龄由1986年的15个月升至1995年的25岁 青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)增多：21为中度耐药，14为高度耐药,年龄相关细菌性脑膜炎的病原菌 N Engl J Med 1997;337:970-6,院内细菌性脑膜炎的病原菌(%),儿

4、童院内脑膜炎的病原菌 21st ICC P103 isolates=115,成人细菌性脑膜炎的危险因素 N Engl J Med 1993,328:21-8,儿童院内脑膜炎的危险因素(n=101) 21st ICC P103,神经外科手术（70.2%） 脑脊液旁路（42.9%） 应用广谱抗生素（64.1） 中心静脉插管（94.5） 低体重早产新生儿（32.8） 全胃肠外营养（68.8）,再发性脑膜炎的危险因素,常见：解剖学异常 脑脊液瘘（筛孔板漏、进入鼻窦或中耳，空蝶鞍综合征） 头部外伤（脑脊液耳漏、脑脊液鼻漏） 乳突骨髓炎或胆脂瘤侵蚀 神经外科手术并发症（硬脑膜撕裂） 罕见 免疫球蛋白缺乏

5、无脾症 补体缺乏,成人再发性脑膜炎的病原菌,细菌性脑膜炎的诊断,流行病学资料：年龄、季节、伴发疾病、入侵途径 临床表现 发热：95 颈项强直：88 皮疹：11（3/4为脑膜炎球菌感染） 局灶症状：28 抽搐24 脑脊液改变 病原学诊断,细菌侵入脑膜的途径,血行播散：发生于菌血症或败血症之后，其唯一或主要表现为脑膜炎 直接扩散 颅外向颅内 颅脑外伤、颅底骨折、颅骨骨髓炎 邻近感染灶直接侵犯，如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎等 脑内向脑膜：继发于脑结核瘤、脑脓肿 逆行播散：继发于海绵窦血栓性静脉炎 脑脊液通路：经过腰穿，直接接种病原菌,成人院外细菌性脑膜炎局灶表现,细菌性脑膜炎脑脊液典型表现,细菌性脑膜炎

6、脑脊液表现（1）,细菌性脑膜炎脑脊液表现（2）,发病机理及病理生理,细菌性脑膜炎的治疗原则,尽快检出病原菌，并进行药敏试验，以选择适当抗菌药物 病原菌未明确前，根据临床资料作出病原判断，尽快开始经验治疗,治疗原则 选用杀菌剂,细菌性脑膜炎为机体免疫功能不全部位发生的感染，脑脊液中通常缺乏特异抗体和补体，无有效吞噬作用，因此细菌繁殖极快 临床研究表明肺炎球菌脑膜炎和G-b脑膜炎应用抑菌剂效果甚差 动物试验表明只有应用杀菌剂清除脑脊液中的细菌，动物才能存活,治疗原则 选择易透过血脑屏障的药物,增加抗生素通透性及浓度的因素 血脑屏障通透性增加 抗生素的特性 分子小 蛋白结合率 生理pH时的离子化程度

7、 高度脂溶性 减低抗菌作用的因素 脑脊液pH值低 蛋白结合率高 脑脊液温度高,抗生素透入脑脊液的情况,治疗原则 局部给药应尽量避免,许多抗菌药物能很好地透过血脑屏障，达有效浓度 仅适用于脑膜通透性较差的抗菌药物 局部给药包括鞘内给药及脑室内给药 给药不当可致惊厥、昏迷等严重不良反应 经腰穿给药药物不易均匀分布于整个脑室系统,抗菌药物局部给药剂量,治疗原则 选择恰当的给药方案,大剂量给药，务使CSF中药物浓度长期超过对致病菌的MBC 一次剂量使CSF中Cmax超过MBC10倍以上，可使治愈率大90以上 脑膜炎症减轻，血脑屏障通透性减低，因此病情好转不应立即减量 头孢噻啶治疗前3日CSF/血清为3

8、3，4日降至22 疗程中血清及CSF的杀菌浓度需至少1:8以上,治疗原则 疗程因不同病原菌而异,治疗停药指征,脑脊液细胞数及各项生化指标基本恢复正常 白细胞40mg/dl 蛋白质60mg/dl 革兰染色及培养等病原学检查阴性,细菌性脑膜炎的经验治疗,根据脑脊液革兰染色治疗,流感嗜血杆菌脑膜炎,发病率0.20.9/10万，病死率36 流感杆菌脑膜炎95由B型所致 8090病例发生于3月3岁儿童；高峰发病年龄为712月，约占70；5岁以后发病率下降 年长儿童及成人易患因素为鼻窦炎、中耳炎、肺炎、糖尿病、酗酒、脾切除、脑脊液渗漏、免疫缺陷者 高发季节为秋冬季11次年1月，2/3起病前有上感，1/3继

9、发于支气管肺炎 近年来由于应用流感杆菌疫苗，发病率显著下降达90以上,流感杆菌脑膜炎的治疗,肺炎链球菌脑膜炎,发病率1.1/10万，病死率1921 呈散发性，多见于冬春季节 多发于2岁以下儿童及老年患者，青年人亦不少见 常继发于肺炎、中耳炎、乳突炎、颅底骨折及脑脊液渗漏 严重感染见于脾切除、骨髓瘤、酗酒、慢性肝病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病等免疫缺陷者,肺炎链球菌脑膜炎的治疗,脑膜炎球菌脑膜炎,发病率0.60.9/10万，病死率313 青少年中常见，其中以6个月2岁发病率最高 国内90以上病例由A、B、C三群引起分离菌中A群占97.3，大流行由A群引起，B群和C群仅引起散发和小流行 多发于冬春季，

10、11月开始上升，次年24月达高峰，5月开始下降 各地区由于各年龄组免疫力不同而有发病率差异,脑膜炎球菌脑膜炎的治疗,B组链球菌脑膜炎,发病率0.30.4/10万，病死率712 为新生儿脑膜炎的重要病原菌 成人易患因素包括老年人、糖尿病、产妇、酗酒、结缔组织病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、应用糖皮质激素等 我国少见,B组链球菌脑膜炎的治疗,首选氨苄西林庆大霉素 替换品为第三代头孢菌素 对内酰胺类过敏者选用万古霉素,李斯特菌脑膜炎,发病率0.21.0/10万，病死率1522 经食物传播，常见于新生儿、老年人、孕妇、酗酒、恶性肿瘤、免疫缺陷者 易患因素包括器官移植、血液透析、激素、细胞毒药物、糖尿病、肝

11、肾功能不全、结缔组织病等 过去30年间在大型综合医院发病率增高8-10倍,李斯特菌脑膜炎的治疗,首选氨苄西林、或青霉素 替换品为复方新诺明 利福平疗效并不比单用青霉素好 万古霉素体外敏感，但疗效不满意，脑室给药有成功者 美罗培南体外药敏及动物试验证明有效 氯霉素体外抗菌作用不稳定，治疗成功率不高 所有头孢菌素均无效 疗程1421日,个例：李斯特菌脑膜炎,男，40岁，建筑工程管理 发热、头痛、恶心、呕吐6天，复视4天入院。检体：克氏征、布氏征阳性，左眼外展障碍 CSF：Wbc 300106/L；外周血Wbc及P偏高 T3，T4淋巴细胞正常，无其他免疫功能缺陷 使用头孢曲松治疗3天无效,个例：李斯

12、特菌脑膜炎,入院后CSF细菌培养，同时10ml注入血培养瓶中送培养，细菌报告为李斯特菌 因青霉素皮试阳性，改用磷霉素阿米卡星，体温下降，37.538 再次询问青霉素既往使用情况及皮试，严密观察下使用大剂量氨苄西林（4.0 ivgtt q8h），体温降至正常，用药3周，左眼外展功能逐渐恢复。 因CSF中Wbc仍略偏高，服SMZco6片/日2周，完全恢复正常,What can we learn from this case?,病原学诊断重要，CSF注入血培养瓶可提高细菌培养阳性率 李斯特菌脑膜炎也可发生于免疫功能正常者 外展神经在颅底行程长，脑膜炎时易于受累 李斯特菌脑膜炎青霉素为首选药物,葡萄球

13、菌脑膜炎,金葡菌脑膜炎 35%发生于颅脑手术、颅脑外伤及脑脊液分流术患者，25%发生于SIE及脊髓旁感染 其他易患因素有糖尿病、酗酒、血液透析、静脉吸毒、恶性肿瘤、腰穿、新生儿脐带及皮肤感染 病死率达1477 表葡菌脑膜炎占3，多见于脑脊液分流术后,葡萄球菌脑膜炎的治疗,革兰阴性杆菌脑膜炎,多为院内感染，病死率可高达5075 常见者为大肠杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属 常发生于新生儿、颅脑外伤、神经外科术后、老年人、免疫缺陷者、慢性中耳炎、长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂及GNB败血症患者,肠杆菌科菌脑膜炎的治疗,首选第三代头孢菌素氨基糖苷类 次选氨曲南

14、、广谱青霉素氨基糖苷类 需作体外药敏 应用杀菌剂，氯霉素不宜应用 氨基糖苷类全身局部给药 亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类氨基糖苷类 疗程21日,假单胞菌及不动杆菌脑膜炎的治疗,首选头孢他啶氨基糖苷类 次选抗假单胞菌青霉素或氨曲南氨基糖苷类 需作体外药敏 氨基糖苷类全身局部给药 亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类氨基糖苷类,成人细菌性脑膜炎给药剂量,细菌性脑膜炎的病死率(%),细菌性脑膜炎的病死率 （MGH, 493例次）,影响预后的因素,暴发型患者病情凶险，预后较差 2岁以下及高龄患者预后差 流行高峰期发病者预后差，末期较佳 反复惊厥、持续昏迷预后差 治疗较晚或治疗不彻底预后不良，易有并发症及后遗

15、症 肺炎球菌脑膜炎CSF中WBC1000/mm3者，预后不良,脑脓肿的病原,化脓性细菌 链球菌6070 厌氧菌2040 肠杆菌科2533 金葡菌1015 真菌：隐球菌、放线菌常见 原虫：溶组织阿米巴常见,脑脓肿的感染来源,耳源性脑脓肿：占全部脑脓肿的半数 急性中耳炎 中耳乳突炎：急性、慢性化脓性 胆脂瘤性中耳炎，并发脑脓肿最多 鼻源性脑脓肿：占10-20，多继发于额窦炎 损伤性或医源性脑脓肿：占10 血源性脑脓肿：占25 隐源性脑脓肿,脑脓肿的发病机理,邻近组织炎症的直接蔓延：脑脓肿常为单发，与邻近组织炎症有关联 耳源性 鼻源性 血源性：脓肿呈多发性、多房性、痈性，但单发者亦不少见,脑脓肿的临床表现,脑脓肿的诊断,病人有化脓性感染病灶 颅内占位病变表现 全身感染的表现,抗菌治疗注意事项,用药要及时，剂量要足，全身给药 必要时局部给药 初始治疗需考虑混合感染可能，选用广谱抗菌药物或联合用药 而后根据培养及药敏结果，进行针对性治疗 疗程宜长，必需在体温、脑脊液和血常规均正常后方可停药 脑脓肿术后应用抗生素，不可少于2周,脑脓肿的治疗,