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1、EGFR基因突变阳性患者的治疗基石 EGFR-TKI,2008年IPASS研究开启了肺癌治疗新时代,Mok et al ESMO LBA 2, 2008,风险比 1 显示 M+ 组较M- 组进展风险更低,目前，EGFR基因突变阳性患者是一类完全独立的 肺癌分型，对于这类人群的治疗方案完全不同于其他类型,八项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al
2、 ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,对于EGFR基因突变阳性患者,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,TKI治疗是突变患者不容错过的选择,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存,吉非替尼上市后EGFR突变患者的 总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008;
3、 26:5589-5595.,对于EGFR突变阳性患者， TKI是否使用将直接影响患者OS。那么， TKI早用晚用是否也会影响患者OS呢？,2010年NEJ002研究OS结果,N Engl J Med 2010;362:2380-8.,2010年NEJ002研究的初始OS数据提示，对于EGFR基因突变阳性患者， 一线使用TKI较一线化疗患者OS可能有延长的趋势。,2011年NEJ002研究OS结果更新,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,NEJ002研究的后续治疗情况分析,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 751
4、9.,比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变 (Del19/L858R)晚期NSCLC患者的 OS：来自两项大型开放III期临床研究 LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6的汇总分析,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,研究设计,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6后续治疗均衡,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等,合并OS分析：常见
5、突变(n=631),Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS分析：突变分类,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,结论,两项大型III期临床研究(LUX-Lung3/6)及其汇总分析的数据显示 ，EGFR Del19突变患者一线TKI 治疗较化疗显著延长OS LUX-LUNG 3&6：中位OS31.7 vs. 20.7个月, HR=0.59, p=0.0001 LUX-LUNG 3：中位OS33.3 vs. 21.1个月, HR=0.54, p=0.0015 LUX-LUNG 6：中位OS31.4
6、 vs. 18.4个月, HR=0.64, p=0.0229 EGFR Del19突变患者一线TKI 应作为标准治疗 探索性汇总分析中常见EGFR突变患者TKI组生存获益 基于不同的人群特点，在未来研究中Del19和L858R患者可分开分析,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,对于EGFR基因突变阳性患者， 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗,NEJ002研究,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,肿瘤负荷对TKI 在EGFR敏感突变或 ALK重排阳性晚期NSCLC患者疗效的影响,Leduc C
7、, et al. 2014 ASCO Abstract e19021.,研究设计与结果,中位PFS：8.5个月(95%CI 7.3-11) 中位OS：25个月(95%CI 16.2-28.7) 肿瘤大小与PFS显著相关，与OS无相关性 多变量分析中转移灶数量与PFS和OS相关,Leduc C, et al. 2014 ASCO Abstract e19021.,*依据CT评估肿瘤大小,研究结果,研究结论： 肿瘤大小与PFS显著相关，瘤块越大，PFS越短，但OS不受影响 转移灶数量是一个强有力的生存预测因子 在确诊或肿瘤细胞减灭治疗如化疗后，EGFR敏感突变或ALK重排阳性的晚期NSCLC患者应
8、尽快使用TKI,Leduc C, et al. 2014 ASCO Abstract e19021.,当考虑到性别和肝转移时，P值不具有统计学意义,WJTOG3405 研究最终 OS结果分析,5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年 顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月,Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.,对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！,对于明确的EGFR基因突
9、变阳性患者，TKI是唯一首选的基石治疗,对于EGFR基因突变阳性患者， 在TKI为基石治疗的同时， 是否可以与其他治疗联合？,EGFR-TKI联合化疗,培美曲塞+吉非替尼维持对照吉非替尼单药治疗的NSCLC晚期一线随机对照III期临床研究,James Y.et al 2013WCLC MO06 .04,ITT及EGFR不同状态人群的PFS,James Y.et al 2013WCLC MO06 .04,在全组人群和EGFR突变人群中，化疗联合吉非替尼维持组与吉非替尼 单药组疗效相似，无统计学差异。EGFR野生型亚组联合组优于单药组。,治疗相关的安全性分析,James Y.et al 2013W
10、CLC MO06 .04,安全性分析显示： 化疗联合吉非替尼组血液学毒性明显高于吉非替尼单药组，尤其是 中性粒细下降方面差异显著，在神经毒性方面也显著高于吉非替尼单药治疗,研究结论：对于明确EGFR基因突变阳性的患者，TKI单药治疗效果与化疗后TKI 维持相当，但副作用更小，成本效益比更高,同期 vs.序贯吉非替尼和化疗一线治疗 EGFR突变敏感NSCLC的II期随机研究 (NEJ005/TCOG0902),Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,研究设计,主要终点：PFS 次要终点：OS，ORR，安全性 分层因素：性别；临床分期,Oizumi S,
11、 et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,研究结果 (1)：PFS和OS,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,HR=0.80 P=0.20,研究结果 (2)：肿瘤变化瀑布图,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,结论,同期方案在PFS、OS及缓解率方面可能更具优势 (仍待进一步评估) 同期方案已经选择作为吉非替尼单药的对照用于NEJ009研究,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,NEJ009：研究设计,Inoue A, et al
12、. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,对于初治EGFR基因突变阳性患者 ， TKI单药或以TKI为基础的同步联合化疗，相比化疗后的TKI维持或序贯治疗 可能是更好的选择,EGFR-TKI联合抗血管生成治疗,随机开放JO25567研究：厄洛替尼+ 贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药一线治疗 晚期EGFR突变阳性非鳞NSCLC,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,研究设计,主要终点：PFS (RECIST v1.1，独立审查) 次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性 探索性终点：生物标记物评估 分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EG
13、FR突变类型,EB联合：厄洛替尼 150mg qd +贝伐珠单抗 15mg/kg q3w (n=75),E单药：厄洛替尼 150mg qd (n=75),未接受过化疗 IIIB/IV期或术后复发 非鳞状NSCLC EGFR突变 外显子19缺失 外显子21 L858R突变 20岁 PS 0-1 无脑转移,R,PD,PD,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,主要终点：PFS,EB (n=75) 中位PFS=16.0个月 E (n=77) 中位PFS=9.7个月 HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79) P=0.0015,时间 (月),PFS,9
14、.7,16.0,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,客观肿瘤缓解,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs. E组9.3个月,总结与结论,JO25567是首个研究厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR阳性NSCLC患者的前瞻性随机研究 在厄洛替尼治疗中增加贝伐珠单抗可显著延长中位PFS至16.0个月 (vs. 厄洛替尼单药9.7个月) 联合用药组的ORR为69%，DCR为99% 未发现新的安全性问题 增加贝伐珠单抗治疗并未显著影响QoL OS数据仍未成熟,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,总结,EGFR-TKI是EGFR基因突变阳性患者的治疗基石 多项研究显示对于突变阳性患者，TKI的PFS及ORR显著优于化疗 Lux-lung3&6研究显示，在后续治疗均衡的情况下，TKI组OS更具优势 目前TKI是突变阳性患者一线推荐的唯一治疗选择 对于突变阳性患者，以TKI为基础联合其他治疗，是目前的探索方向 TKI单药或以TKI为基础的同步联合化疗，相比化疗后的TKI维持或序贯治疗可能是更好的选择 TKI联合抗血管生成治疗可能给患者带来更多获益，但目前价格昂贵,谢 谢,
