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1、内酰胺类抗生素 简述,内酰胺类抗生素疗效好而毒性小，是目前治疗感染性疾病的重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、单环内酰胺类和内酰胺酶抑制剂，它们的共同特点是都具有抗菌活性部分内酰胺环。,临床应用,-内酰胺类抗生素被用来进行预防和治疗受此类抗生素打击的细菌的感染力。过去-内酰胺类抗生素只被用来对付革兰氏阳性菌，但是通过发展可以对付不同的革兰氏阴性菌的广谱-内酰胺类抗生素提高了其作用范围。,作用原理,-内酰胺类抗生素是一种杀菌剂，它抑制细菌细胞壁中肽聚糖的形成。肽聚糖对于细胞壁、尤其革兰阳性菌的细胞壁的结构强度。肽聚糖合成的最后一步是被称为青霉素结合蛋白的转肽酶形成的。,耐药性原
2、理,-内醘胺类抗生素有一个-内酰胺环。这些抗生素的效应取决于它们是否能够完整地达到青霉素结合蛋白以及是否能与青霉素结合蛋白结合。因此细菌有两种抵抗-内醘胺类抗生素的方法。 第一个抵抗方法是使用酶水解-内酰胺环。通过生产-内酰胺酶等酶细菌可以解开抗生素中的-内酰胺环，使得抗生素失效。这些酶的基因可能本身就在细菌的染色体上，也可能通过质粒交换而获得。其基因表达可能是在接触抗生素后开始的。细菌生产-内酰胺酶并不表示使用任何-内醘胺类抗生素均无效。有时-内醘胺类抗生素可以与内酰胺酶抑制剂同时使用。,不过在对付任何怀疑生产-内酰胺酶的细菌时在使用-内醘胺类抗生素前要仔细思考。尤其是使用-内醘胺类抗生素可
3、能导致细菌生产-内酰胺酶。假如在治疗开始时使用-内醘胺类抗生素导致-内酰胺酶的生产会使得此后使用其它-内醘胺类抗生素非常困难。 第二个抵抗方法是使用另一个青霉素结合蛋白。-内酰胺与这些青霉素结合蛋白的结合不十分好，因此-内酰胺对这样的细胞壁生产的破坏不很有效。抗药性金黄色葡萄球菌使用这个方式抵抗-内醘胺类抗生素。这个抵抗手段也全部排除使用-内醘胺类抗生素进行治疗的方法。,分类,1.青霉素类抗生素的发展近况 自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G球菌所致的感染。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用
4、可分为： 主要抗G菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。 主要作用于G菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。 抗一般G杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。 抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。,随着青霉素类在临床的广泛应用，也不断显示出了其不足之处，如抗菌谱窄，抗药菌株日益增多，稳定性差等，因而有待研制开发出更有效的新型青霉素 。,已见报道的新型青霉素有替莫西林、福米西林、阿扑西林、阿帕西林等。替莫西林与福米西林分别在青霉烷的C6位上引入了甲氧基与甲酰胺基，因而对内酰胺酶稳定。前者对G
5、菌作用较强，临床试验总有效率达93，不良反应率约2；后者对肠杆菌属和绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，比青霉素强1020倍而与亚胺培南相似。阿扑西林引入了第三代头孢菌素侧链的2氨基噻唑肟基，对青霉素结合蛋白PBP2有亲和性，抗耐甲氧西林的金葡菌活性较强，组织分布广，蛋白结合率低，是迄今青霉素中游离浓度最高者，临床有效率90，不良反应率1.95%。阿帕西林抗菌谱比氨苄西林和羟苄西林广且作用强，对青霉素结合蛋白有良好的亲和力，细胞穿透力强，并可抑制内酰胺酶。它的抗菌谱包括G菌、沙门菌属、志贺菌属、梭状芽胞杆菌属、奈瑟菌属、梭杆菌属、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和绿脓杆菌，但对脆弱拟杆菌和耐氨苄西林的
6、流感嗜血杆菌耐药，半衰期的4.7小时，一般有效率为6472，过敏反应较其它青霉素多见。,2.头孢菌素类抗生素的发展近况 头孢菌素类是50年代开始应用的抗生素，为7氨基头孢烷酸（7ACA）的衍生物。头孢菌素青霉素的内酰胺环张力小，故较青霉素稳定，并且具有抗菌谱广、杀菌力强和抗青霉素酶的特点，过敏反应少。目前，头孢菌素类抗生素的头孢烯类已从第一代发展到第四代，头霉烯类和氧头霉烯类已使头孢菌素从具有抗需氧菌作用发展到具有抗需氧菌和抗厌氧菌的双重广谱作用。,2.1第一代头孢菌素抗菌谱广，对G菌作用强，对G菌作用弱，对内酰胺酶不稳定，对绿脓杆菌无效，如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定； 第二代头孢菌素抗菌谱
7、较第一代有所扩大，对内酰胺酶稳定，但对G菌的抗菌效能弱于第一代，对G菌作用较第一代强，对绿脓杆菌无效，如头孢替安、关孢呋新、头孢孟多； 第三代头孢菌素对G菌的抗菌效能普遍低于第一代，对G菌作用较第二代更强，抗菌谱扩大，对酶的稳定性增强，对绿脓杆菌有效，如头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑肟； 第四代头孢菌素与内酰胺酶的亲和力降低，稳定性提高，对细菌细胞膜的穿透力更强，对甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSSA、MSSE）和某些产型内酰胺酶的细菌（如阴沟肠杆菌）作用增强，对G菌的抗菌活性优于第三代头孢菌素，适用于多重耐药G杆菌严重感染，对厌氧菌也有很好的抗菌作用，如头孢地嗪、头孢噻唑肟、头孢吡肟等。,盐酸头孢吡
8、肟，是呈电中性的两性离子，具有高度的水溶性，能快速穿透G菌外膜带负电的微孔通道，对许多内酰胺酶具有低亲和力，其作用部位为许多主要的青霉素结合蛋白（PBPs）。其杀菌力强，抗菌谱广，对G、G菌的抗菌活性优于第三代头孢菌素和亚胺培南。经实验研究，头孢吡肟可应用于耐药机制复杂。治疗困难的细菌如弗劳地枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、铜绿假单胞菌所致的感染。,-内酰胺酶（-lactamase）（酶）的产生是细菌对(内酰胺类)抗菌药物耐药最常见的机制,广泛地涉及到许多社区获得性感染和医院内感染的重要病原菌。-内酰胺酶的产生是抗生素耐药的最常见的机制，在各种耐药机制中占80%。-内酰胺酶是由多种酶组成的酶
9、家族，能水解内酰胺抗生素。这些酶的基因存在于细菌的染色体或质粒中。,Bush酶分类：根据生化特征或氨基酸序列的同源性，-内酰胺酶可分为下列四类。,1. 第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），产生菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。 2.第二类为青霉素酶和超广谱酶，包括革兰阳性菌的青霉素酶，质粒介导的TEM和SHV酶及其衍生物组成的超广谱-内酰胺酶（ESBLs）、羧苄青霉素酶、邻氯青霉素酶（OXA酶）和由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶。 3.第三类为金属酶，由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生的可水解碳青霉烯
10、抗生素的金属酶。 4.第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。,Frere酶分类（Ambler分类）：于酶的特殊性、动力学参数及其基因的核苷酸序列，将酶分为A、B、C、D四类,A活性部位为丝氨酸残基，包括多种质粒编码的青霉素酶，如TEM1、SHV1、ROB1或PC1酶，相对分子质量29000。 B为金属酶(metalloenzymes)，活性部位为半胱氨酸残基，产金属酶的细菌有嗜麦芽黄杆菌(stenotrophomonasmaltophila)，气单胞菌和脆性拟杆菌7。该类为碳青霉烯酶，耐药的抗生素包括碳青霉烯、青霉素、第一、二、三代头孢菌素、氨曲南. C活性部位为丝氨酸残基，相对分子质
11、量为39000，它的产生与-酶诱导剂有关，归因于调控基因突变，主要是染色体编码的头孢菌素酶(AmpC酶)是由染色体上一组Amp基因介导的。 D为青霉素酶，包括OXA。,常见-内酰胺类抗生素,青霉素类：青霉素 窄谱青霉素：苄星青霉素、青霉素G、青霉素V、普鲁卡因青霉素 窄谱抗内酰胺酶青霉素：甲氧苯青霉素、双氯西林、氟氯西林 中谱青霉素:阿莫西林、氨芐青霉素 广谱青霉素:复方阿莫西林 超广谱青霉素：阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林,头孢菌素 第一代头孢菌素：头孢氨芐、头孢噻吩、头孢唑啉 第二代头孢菌素 抗流感嗜血杆菌：头孢克洛、头孢呋辛钠、 头孢孟多 第二代头霉素类抗生素 抗厌氧细菌：头孢替坦、头孢西丁 第三代头孢菌素 广谱：头孢曲松、头孢噻肟 带有抗假单胞菌效应：头孢他啶 第四代头孢菌素 广谱，具有加强的抗革兰氏阳性菌和-内酰胺酶的性能。头孢吡肟、头孢匹罗,碳青霉烯类：碳青霉烯类抗生素 最广谱-内醘胺类抗生素：伊米配能（带西司他丁）、美罗培南、厄他培南、 法罗培南 单酰胺环类： 与其它-内醘胺类抗生素不同的是在单酰胺环类中单酰胺环没有相连的环。因此交叉过敏反应的可能性降低。,化学结构,谢谢欣赏！,
