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1、Major Objectives,重点致动脉粥样硬化的主要危险因子的生物化学检验、心肌损伤标志物的生物化学检验及临床应用、心功能不全的有关生物化学检验及临床意义。 难点心肌损伤标志物的生物化学检验、评价及临床应用。,Brief Contents,第一节 心血管系统的结构和功能 第二节 动脉粥样硬化及冠心病 第三节 心肌损伤及再灌注的生物化学检验 第四节 高血压的相关生物化学检验（自学） 第五节 心功能不全的生物化学检验,心血管系统主要疾病 动脉粥样硬化（AS） 冠心病（coronary atherosclerotic heart disease） 一过性心肌缺血； 急性心肌梗死（acute m
2、yocardial infarction, AMI） 局部心肌因缺血而发生坏死； 急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS） 泛指动脉粥样硬化斑块破裂、血小板聚集、血栓形成等使冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死(UAP AMI)。,心肌疾病(myocardial disorder) 心肌炎 心肌病 非炎性心肌肥厚、扩张、纤维化、甚至心肌小范围变性、坏死 心力衰竭（cardiac failure） 急性左心衰：肺水肿 慢性充血性心力衰竭(CHF) 高血压,第一节 心血管系统的结构和功能,一、心脏的结构和功能及血液供应 （一） 心脏的超微结构 心外膜 粗肌丝
3、 心肌肌原纤维(myofibril) 心内膜 细肌丝 （二）心肌收缩的分子机制 Ca2+触发的心肌兴奋-收缩耦联(excitation-contraction coupling),（三） 心脏的血液供应 心肌血液供应特点： 1. 血液灌注主要在舒张期。受心腔内压的挤压，心内膜下区域易发生缺血、梗死。 2. 为满足心肌持续做功需要，血流量大。安静状态下，质量仅占体重0.5%的心脏血流量占心输出量的5%，运动时可增加到4倍。 3. 动-静脉血氧含量差大(动脉血中的氧约70%被摄取) ，故心肌需氧增加时，只能通过增加血流量满足。 4. 血流量主要受局部代谢产物调节。,二、血管系统的结构与功能 血管系
4、统是动脉、毛细血管和静脉组成的管网。 血管内皮细胞可分泌多种舒、缩血管活性物质，调节血管舒缩。 三、心血管系统功能的调控 （一）神经调节 通过各种心血管反射进行，神经反射性调节敏感而迅速。,（二）体液调节 1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统。 2. 肾上腺髓质分泌肾上腺素、去甲肾上腺素和肾上腺髓质素。 3. 心肌和血管内皮细胞可分泌多种舒血管活性物质和缩血管活性物质，垂体分泌血管加压素,亦参与心血管功能调节。 体液调节具有持久和多样性特点。,第二节 动脉粥样硬化及冠心病,动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS) 一、AS的病理机制 是多因素综合作用的复杂过程： 内皮细胞损伤和单核
5、-巨噬细胞浸润及平滑 肌细胞转移、转化 ； 脂质的作用； 血液凝集系统的激活及血栓形成 。,二、冠心病及其他心血管事件,冠状动脉性心脏病(coronary artery heart disease, CHD)简称冠心病：各种原因致冠状动脉狭窄，供血不足而引起的心肌功能障碍和/或器质性病变 。 95%以上CHD由冠状动脉粥样硬化引起，故常将CHD与冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)混用。,冠心病传统分为心绞痛和心肌梗死2类。 （一）心绞痛 (angina pectoris) 冠状动脉绝对或相对供血不足，心肌急剧而短暂的缺血（氧
6、）所致的临床综合征。 稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP) 变异型心绞痛(variant angina pectoris，VAP) 不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris， UAP),(二)急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,AMI) 某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死。 透壁性AMI ：又称Q波心肌梗死(Q-wave myocardial infarction，QMI) 或ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial in
7、farction, STEMI)； 灶性心肌梗死； 心内膜下心肌梗死 ； 后两类AMI常无的典型心电图改变，统称非Q波心肌梗死（non-Q wave myocardial infarction，NQMI）。,动脉粥样硬化（AS）迄今无诊断性检验指标，主要是危险因素指标。 传统脂质危险因素：高LDL-C、低HDL-C、TC/HDL-C；新脂质危险因素：高TG、高sd-LDL、高Lp(a)、高ApoB、高ApoClII（脂蛋白残粒）、低ApoA1等。,近年有价值和进入临床应用的是高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reaction protein, hs-CRP），亦称超敏C反应
8、蛋白。 CRP是多种致炎因素刺激肝细胞和血管内皮细胞产生的急性时相反应蛋白, 分子量1l5 140kD。可结合肺炎链球菌胞壁C-多糖得名。 因AS为慢性炎症过程，只有检测到CRP轻度升高的状态才有价值。因此，建立了高灵敏度(灵敏度 0.3 mg/L )的CRP检测方法，此即hs-CRP的由来。,CRP在动脉粥样硬化中的作用可能包括： CRP和有关致炎因子结合后形成复合物，可激活补体系统，促进单核细胞的粘附和迁入内皮下层，形成巨噬细胞。 促进巨噬细胞和分泌型平滑肌细胞形成泡沫细胞。 增强纤溶酶原激活抑制物表达和活化。 刺激参与AS形成的细胞因子表达和释放。,hs-CRP测定多采用其特异性高效价单
9、克隆抗体的定量免疫学方法，包括免疫浊度法、放射免疫法等。 参考值：用于AS危险性评估，测定两次（最好间隔两周）无其他炎性疾病时水平，以其均值判断。 3.0mg/L为高度危险性，1.03.0mg/L 为中度危险性， 若hs-CRP10mg/L，则可能存在其他急性炎症，应在控制后重新测定。,hs-CRP是AS独立危险因素，其相对危险度（RR）远远高于任何脂质因素，hs-CRP和TC/HDL-C联合应用，RR高达5.2。 hs-CRP亦是AS病变活跃、斑块破裂、血栓形成的标志。现推荐冠心病尤其是急性冠脉综合征（ACS）者常规监测hs-CRP，以预测AMI和冠脉性猝死等严重事件发生。,第三节 心肌损伤
10、及再灌注的生物化学检验,心肌损伤标志物(marker of myocardial injury)：具有心肌特异性，当心肌损伤时可大量释放至循环血液中，检测其浓度变化，可诊断心肌损伤的物质。,理想的心肌损伤标志物应满足： 高度心肌特异性、非分泌性物质，血中浓度升高即表明心肌损伤。 心肌含量高，分子量小并游离存在于胞浆中，一旦心肌损伤便可迅速、大量释放且释放量与损伤程度和范围相关，从而敏感和定量反映心肌损伤。 可在一段时间内检测出，即有合适的“诊断窗口期”，避免漏诊。但诊断窗口期过长又不利于再损伤和再灌注的评估。,传统的心肌损伤标志物主要是老3项心肌酶谱（AST、LD及LD1同工酶、CK-MB)，
11、存在时效性、特异性、敏感性上的不足。 溶栓及介入疗法对早期诊断的要求。 60以上AMI无典型的梗死性心绞痛。 27% 以上AMI无典型的梗死性心电图改变。 要求能尽早诊断AMI的敏感、特异心肌损伤标志物。现主要是新3项（Mb、CK-MB质量、cTnI或cTnT)。,（一）传统心肌酶谱评介,1. 天门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST) AST又称谷草转氨酶(GOT), 无组织特异性，分子量较大（100 kD）。红细胞中富含，溶血影响大。 AMI后12升高，2448达峰值，第天左右回复正常。 诊断AMI时效性差，敏感性低(77.7%)，特异性仅53.3%
12、。已建议不再用于AMI诊断。,2. 乳酸脱氢酶（LD）及其同工酶,LD广泛存在于多种组织。为分子量135 kD左右的四聚体，由M(肌肉)和H(心脏)亚单位构成5种同工酶： H4(LD1) MH3(LD2) M2H2（LD3） M3H（LD4） M4（LD5）,红细胞中LD为正常血清的100倍，轻度溶血即可致血清LD非病理性显著升高。心脏、肾脏和红细胞所含LD同工酶比例相近，以LD1和LD2为主。血小板中也有大量LD，血浆和血清LD差异较大，一般均用血清为标本。 总LD活性多根据pH 8.89.8环境中，LD催化L-乳酸(L)生成丙酮酸 (P) (LP反应)，并将NAD+还原为NADH (IFC
13、C推荐方法) 。,LD和LD1在AMI发作后812h血中升高，4872h达峰，约712天回复正常。临床曾用-羟丁酸脱氢酶（HBDH）作为AMI诊断指标，实际是主要反映以羟丁酸为底物的LD14活性。 诊断AMI的特异性仅53%，时效性差（10左右才能检出升高）。 也不推荐用着心肌损伤标志。,3.肌酸激酶(creatine kinase, CK)及其同工酶,在ATP提供能量下，CK催化肌酸生成磷酸肌酸（CP），CP为细胞浆中能量储存形式。存在于需大量供能组织, 除肌肉外还见于肾、脑等。 CK为M和B两个亚基组成的二聚体, 包括CKMM、CK-MB和CKBB同工酶。CKBB存在于脑组织中，CKMM和
14、CK-MB存在各种肌肉组织中，不同肌肉二者的比例不同。,骨骼肌：9899是CKMM，12是CK-MB。 心 肌：约80%是CKMM，20%是CK-MB， 心肌中CK-MB含量较高而获相对特异性。 还有线粒体CK同工酶(mitochondria CK，CK-Mt), 也称CK-4。心肌含量可占总CK的15%。 而约6%病人血浆中存在巨CK(macro CK)，包括CK-BB和IgG形成的复合物(1型巨CK)，以及CK-Mt的寡聚体(2型巨CK)。,CK同工酶、CK-Mt、巨CK和同工酶亚型电泳区带示意图,CK最常用的检测法为酶活性法。 CK-MB以前多用抗M亚单位抗体的免疫抑制法检测酶活性。但特
15、异性差，干扰因素多(CK-BB 、CK-Mt、macro CK均不被抑制) ，甚可出现CK-MB活性高于总CK的矛盾结果。 现推荐用单克隆抗体测CK-MB质量，检测限为1g/L, 较酶活性法更敏感、特异和快速。,临床意义,CK和CK-MB在AMI后46h可超过正常上限，24 h达峰值, 4872h回复正常。诊断窗口期为AMI后572。目前提倡用CK-MB质量测定作为心肌损伤的常规检查项目之一。,但甲状腺功能紊乱可致血中CK及CK-MB异常： 甲低者CK可升高至参考范围上限5倍以上，并可高达13%为CK-MB，即心肌损伤样改变。 甲亢者血清CK显著降低，一旦发生AMI等心肌损伤时，不会出现显著升
16、高。,某些骨骼肌疾病尤其是肾衰时的尿毒症性肌病，可出现CK-MB表达上调，CK-MB高达总CK 15% ，即心肌损伤样改变，称胎儿样逆转(fetal reversion)。 产妇因分娩挤压胎盘及脐带中胎儿血液回至母体、肌肉损伤，出现心肌损伤样CK及CK-MB改变。,临床意义及评价 1. 诊断AMI AMI发作后636h内，CK-MB敏感性为9296%，在ECG阴性AMI病人敏感性79.7%。 2. 评估梗死面积及再梗死。 3. 心肌炎时轻度升高。 但特异性较差，受甲状腺功能紊乱、骨骼肌疾病、损伤影响。在AMI发作6h以前和36h以后敏感度较低。对心肌微小损伤不敏感。,CK同工酶亚型(M亚单位存在易被血浆中羧肽酶水解的C-端赖氨酸残基),CK-MM： MM1， MM2， MM3 CK-MB： MB1， MB2,MM3和MB2是新释放入血中形式，在AMI后2h即上升,可早期
