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1、慢性乙型肝炎患者 如何合理使用抗病毒药物,缪晓辉 教授 主任医师 上海第二军医大学长征医院,2012.4.30 上海,,2,坏消息和好消息，好消息和坏消息 您要知道慢性乙型肝炎的一些常识 抗病毒很重要，合理用药更为重要 长期监测和管理是维持疗效的保证,演讲内容,,3,坏消息和好消息，好消息和坏消息 您要知道慢性乙型肝炎的一些常识 抗病毒很重要，合理用药更为重要 长期监测和管理是维持疗效的保证,演讲内容,,4,感染人数巨量“乙型肝炎大国” 代代相“传”传染，不是遗传 不抗病毒治疗后果严重晚期肝病病死率很高 有了可治疗药物缺陷和遗憾不少 医患双方交流不够认识误区较多 乙肝歧视严重患者及其家庭苦不堪
2、言,慢性乙型肝炎很可怕吗？真的很可怕！,,5,急性 HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代偿期肝硬化 5年病死率70-86%,代偿期肝硬化 5年病死率14-20%,青少年和成人期 5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30% 婴幼儿期,新生儿期90,肝衰竭,,乙型肝炎病毒感染的进程,6,医学支持强大 全球科技人员关注慢乙肝，我们每天研讨慢乙肝 每一年有改变，每10年左右有突破性进展 国际上有多部指南，中国两次修订指南，规范诊治 政策支持强大 党和政府高度重视乙肝特殊群体和乙肝研究 科研经费投入很多 医疗保险给予了特殊政策 从法规层面上干预乙肝歧视,慢性乙型肝炎很可怕吗？其实
3、不可怕！,,7,一定是通过血液途径传播 疫苗和乙肝免疫球蛋白注射已经产生巨大效果 儿童发病率已经明显下降 高危人群可预防 意外暴露可以预防 人群HBsAg携带率明显下降 慢乙肝可以不再“传宗接代” 乙肝相关严重肝病可治可防 现有的抗病毒治疗药物和治疗方案比较理想,慢性乙型肝炎很可怕吗？其实不可怕！,,8,1992,干扰素被批准 慢乙肝治疗,1998,拉米夫定,2003,2005,2007,Peg干扰素,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,2008,替诺福韦,？,,抗乙肝病毒治疗药物研发速度很快,9,中国指南,EASL16,,慢性HBV感染处理指南的诞生和更新,10,疗效的问题 长期治疗的问题 药物的
4、严重副作用的问题 经济负担的问题 耐药的问题,新的问题也随之出现了！,,11,坏消息和好消息，好消息和坏消息 您要知道慢性乙型肝炎的一些常识 抗病毒很重要，合理用药更为重要 长期监测和管理是维持疗效的保证,讲解内容,,12,乙肝病毒一定是通过血液途径传播的,血和血制品传播 经破损的皮肤粘膜传播 母婴传播 性接触传播 HBV不经呼吸道和消化道传播，工作接触不会传播 经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实,,13,“对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早 (最好在出生后12h内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) ，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国
5、仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果(II-3)”,“对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5g重组酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫”,新生儿接种疫苗可有效预防乙肝,,14,2006年与1987年流调结果：不同年龄组HBsAg携带率比较,2006年流调结果：不同年龄组免疫和未免疫人群HBsAg携带率比较,1992年和2006年两次流行病学调查,,15,慢性乙型肝炎： HBeAg阳性慢乙肝（“大三阳”慢乙肝） HBeAg阴性慢乙肝（“小三阳”慢乙肝） 隐匿性慢乙肝 HBV携带者 HBsAg携带者,慢性HBV感染有哪些表现形式？,,16,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化
6、失代偿期肝硬化,静止期肝硬化 活动期肝硬化,慢性HBV感染有哪些表现形式？,,肝衰竭 急性肝衰竭 亚急性肝衰竭 慢性肝衰竭 慢加急性肝衰竭,17,原发性肝癌 90%95%与慢性病毒性肝炎有关 在HBV感染的任何阶段均可发生 是病毒本身以及肝损害两方面累积的结果 目前已经有接近治愈的可能,慢性HBV感染有哪些表现形式？,,18,,乙型肝炎病毒是DNA病毒，3200bp大小，只有寄生在肝细胞中才能繁殖 病毒的蛋白质成分和核酸成分有预防和诊断意义,慢乙肝有关名词解释,19,HBsAg抗-HBs（第一对） HBeAg抗-HBe（第二对） HBcAg抗-HBc（半个对）,,两对半,20,“大三阳”： H
7、BsAg(+) 抗HBs(-) HBeAg(+) 抗HBe(-) 抗HBc(+),“小三阳”： HBsAg(+) 抗HBs(-) HBeAg(-) 抗HBe(+) 抗HBc(+),“大三阳”和“小三阳”,21,绝大多数医院两对半化验单的2阳性 可能是急性乙肝恢复后 可能是隐性感染恢复后 可能是注射疫苗的结果 可能是有效治疗的结果 病毒一定是阴性的，不是现症患者、没有传染性 终身免疫,表面抗体（抗-HBs）阳性,,22,HBV DNA是病毒的基因，基因在病毒一定在 病毒DNA的量代表病毒量 定量检查结果用“次方拷贝/毫升”，或“次方IU/毫升”表示 量的高低与病情不呈比例，但长期存在与预后有关
8、HBV DNA的有无或多少决定是否有传染性 抗病毒治疗首先追求的目标就是要使DNA“转阴” “低于最低检测限”是正规的表达法 病毒耐药就是指首先发生在基因上的耐药,乙肝病毒DNA（HBV DNA）,,23,坏消息和好消息，好消息和坏消息 您要知道慢性乙型肝炎的一些常识 抗病毒很重要，合理用药更为重要 长期监测和管理是维持疗效的保证,讲解内容,,24,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？ 目前有哪些抗病毒药物？特性如何？ 如何选择抗病毒药物？依据什么？ 哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,25,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？ 目
9、前有哪些抗病毒药物？特性如何？ 如何选择抗病毒药物？依据什么？ 哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,26,台湾的REVEAL研究给我们很大启发,乙肝病毒长期和大量存在容易发展为肝硬化 乙肝病毒长期和大量存在容易发展为肝癌 抑制病毒复制有可能防治肝硬化和肝癌,,27,随访年数,肝硬化累计发生率 (病人比例%),基线 HBV DNA水平, copies/mL,趋势时序检验 p0.001,106 (n=602) 105106 (n=333) 104105 (n=628) 300104 (n=1,150) 300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,
10、13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,肝硬化累计发生率 所有研究对象 (n=3,582),,初始病毒含量与肝硬化发病率相关,REVEAL,28,14,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,随访年数,基线HBV DNA水平 (copies/ml),106,105106,104105,300104,300,N = 3653,14.89%,12.17%,3.57%,1.37%,1.30%,HCC累计发生率 (%),,初始病毒含量与肝癌的发生率有关,REVEAL,29,21%,9%,拉米夫定,长期抗病毒干预
11、治疗的效果得到验证 肝硬化减轻,30,10%,4%,肝硬化减轻（Child-Pugh评分）,拉米夫定,31,拉米夫定,安慰剂,10%,5%,减少原发性肝癌的发生,拉米夫定,32,恩替卡韦,,改善肝脏的组织学,33,,长期治疗后肝纤维化明显减轻,恩替卡韦,34,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？ 目前有哪些抗病毒药物？特性如何？ 如何选择抗病毒药物？依据什么？ 哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,35,干扰素 普通干扰素 长效干扰素（聚乙二醇干扰素） 派罗欣 佩乐能 核苷类药物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 替诺福韦,我们已经拥有哪些抗病毒药物？,,3
12、6,抗病毒药物选择干扰素还是核苷类药物？,干扰素 有限疗程 表面抗原清除率高 兼有抗纤维化和抗癌作用 无耐药性 需肌肉注射 副作用明显且重 抑制病毒复制能力弱 适应人群小 不可用于失代偿期肝硬化 价格较高,核苷类 口服给药，方便易行 副作用小且轻 抑制病毒能力强 价格相对便宜 治疗期限不能确定 耐药及其处理困难 不能彻底清除病毒 孕妇和胎儿安全问题不确定,,37,正面观： 抗乙肝病毒核苷类药物“元 老”，功不可没 迄今没有发现严重不良反 应，安全性好 价格最便宜 抑制病毒复制较快、较强 临床研究资料最翔实和丰富,反面观： 耐药发生率很高（最高）， 不能作为抗病毒一线药物 是否诱导耐药有待证实
13、抑制病毒复制能力一般 有报告晚期肝病患者停药后 反弹，加重病情,,拉米夫定,38,正面观： 耐药发生率较低 国内唯一的“挽救”治疗药 物，可用于现有三种药物耐 药突变后的联合治疗 价格便宜 国产化率最高,反面观： 单用抗病毒效果较差 原发应答不佳比例最高 轻度肾损害作用明确 降低血磷,,阿德福韦酯,39,正面观： 抑制病毒复制的能力较强 耐药发生率居中 一年研究结果显示有高于其 他核苷类药物的E抗原血清转 换率 唯一FDA批准的妊娠B级药 物，国内研究证明孕妇全程 服药是安全的,反面观： 疗效居中、耐药发生率居 中、售价居中 骨骼肌损害最多见，是严重 的不良反应，可致瘫痪，但 换药或停药后可恢
14、复,,替比夫定,40,正面观： 抑制病毒复制的能力很强 高基因屏障，耐药发生率最 低 欧美指南推荐为一线抗病毒 药物 具有改善肝组织学的资料 无严重不良反应,反面观： 3期临床试验的耐药数据有一 定缺陷 动物实验30倍使用剂量可致 小鼠肺腺瘤,,恩替卡韦,41,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？ 目前有哪些抗病毒药物？特性如何？ 如何选择抗病毒药物？依据什么？ 哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,42,您如何选药？,您可能根本不懂不主动选 您可能没有机会选医生不让您选 您可能被治得很尴尬没信心选 您可能了解到过多信息没法选 避免按价选 避免随意选 避免侥幸选 避免犹豫选,,43,我们如何选药？,根据各种指南规范选药 参
