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1、我国革兰氏阳性致病球菌的 耐药现状及合理用药,李忠思,自然界微生物所产生的抗生素本是一种“抗生物质”，它是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备。同时也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生存。为了不被其他微生物所产生的“抗生物质”侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的“抗生”现象。,一、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变
2、得愈来愈复杂。这是因为致病菌和条件致病菌接触到的抗生素不但多而且花样翻新，不得不加强菌体内生物合成工场，改变生物合成路线，加强防御能力，抵抗外来侵犯。这就是细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等化疗药物产生耐药性的主要原因。,而人类为了对付这些变得愈来愈难治的耐药致病菌引起的感染，也不得不加强抗生素的研究，千方百计制造出能杀灭各种耐药菌的新抗生素。这样就形成了有人类制造的抗生素和抗菌药参加的微生物抗生现象，使耐药菌愈来愈多，耐药程度不断增加，并且出现对多种抗生素都耐药的多重耐药菌。,细菌耐药总的可分为“固有耐药”（intrinsic resistance）和“获得耐药”（acquired resi
3、stance）两类。 固有耐药是由细菌染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。如：,微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,获得耐药是指细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。这种获得耐药大多由质粒介导引起耐药性，但也可由染色体介导获得。获得耐药有多种机制，并且随着新抗生素的不断开发变得愈来愈复杂。这种耐药菌的产生和增加，及其耐药基因的传代、转移、转播、扩散以及不断变异形成高度和多重耐药性，对人类形成了严重的威胁。,微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,二、我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,临床常见的革兰氏阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝
4、固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌属等。,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,自70年代后期出现对甲氧西林（Methicillin）耐药金葡菌（MRSA）以来，革兰氏阳性致病球菌的耐药性逐年上升。进入90年代以后，更是出现了难治的多重耐药球菌，有重要临床意义的多重耐药球菌主要包括：,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MASE） 甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,MRSA耐药性的发展,自从70年代后期出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，
5、现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了。MRSA是一种多重耐药菌株，它同时对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。而且，MRSA近来在一些大医院的临床分离金葡菌中所占比例呈迅速上升趋势，特别是在院内感染病人中MRSA高达80%以上。,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,中国医院和社区获得性感染革兰氏阳性球菌耐药性监测研究结果显示： 13家样本医院从2000年7月1日至2001年6月30日从住院感染患者中分离到238株金葡菌，MRSA占37.4%（89/238），其中医院获得性感染（HAI）患者MRS
6、A检出率为89.2%（33/37），而社区获得性感染（CAI）患者MRSA检出率为30.2%（42/139）。 - （引自李家泰，中华医学杂志2003.3（5）,临床分离金葡菌中MRSA分离率在经济发达地区的大型医院中最为严重。在经济落后地区MRSA的分离率相对较低。但近几年均呈迅速增加的势头。,据国家细菌耐药性监测中心报道：19992000年北京和河北地区临床分离金葡菌中MRSA分别为：北京地区59.2%（161/272），湖北地区39.9%（105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187） 海军总医院196-1999年临床分离金葡菌中MRSA占54
7、.4%（192/353），检出率从1996年的48.9%上升到1999年的58.3%。 - （引自海军总医院学报2000，13（4）239-242） 天津第四医院烧伤病房从临床分离的金葡菌中MRSA占83%。 - （引自：中华流行病杂志，1997，18（3-A）254-257）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,1998年下半年广州市12间医院临床分离的金葡菌中MRSA占42.4%（72/170）。 - （引自：中华妇产科杂志（1999.34（9）：558） 上海中山医院 1993年6月1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）为HA
8、I。 - （引自：中华医院感染学杂志 1996，6（2）：114116 天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（1）：4748 广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （7）：549550）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,我国医院临床分离的凝固酶阳性葡萄球菌（CNS），特别是表皮葡萄球菌（SE）的耐药性也很严重。,MRCNS和MRSE的现状,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,中国地区13家医院2000年7月1日2001年6月30日年度内分离的表皮葡萄球菌（SE）中，MR
9、SE占33.8%（51/151）。 -（引自：李家泰中华医学杂志 2003.83（5）365-374） 1998年下半年广州地区12间医院临床分离的CNS中，MRCNS占55.0%（72/131）。 -（引自：广州医学院学报，1999，27（4）：29-32）,武汉同济医学院附属同济医院1997年12月-1999年12月两年间从临床分离出的353株凝固酶阳葡萄球菌（CNS）中MRCNS占66.8%（256/353）. - （引自：江西医学检查 2002，20（4）：27-228） 广东省人民医院临床分离的CNS中MRCNS占86.99%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002，12（7）：
10、549-550） 解放军总医院19951999年临床分离的CNS中，MRCNS从67.3%增至74.2%。 成都市第二人民医院1999年-2001年临床分离的CNS中MRCNS占62%。 - （引自：中国全科医学研究，2002，3（2）：34） 天津市第一中心医院重症监护病房（ICU）临床分离的CNS中，MRCNS占83.8%。 - （引自：中华综合医学， 2002，3（4）；359-360）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,肠球菌属的耐药现状,据国家细菌耐药性检测中心的分析资料显示，我国肠球菌耐药性比较严重。除对某些抗菌药固有耐药外，对常规选用药物如氨苄西林和庆大霉素表现出高度耐药，而耐药
11、率分别为59.8%和3.3%，甚至出现对万古霉素耐药的肠球菌（VRE），分离率为3.8%。 - （引自：世界感染杂志 2001.1（4）：303-306）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利副平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、万古霉素3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）,我国革兰氏阳性致病球菌
12、的耐药现状,中山医科大学附属第三医院对1993年1月1999年6月间从临床分离的415株肠球菌进行了常用抗菌药的耐药性分析，结果显示：对庆大霉素高水平耐药（HLGR）菌株占41.2%，对哌拉西林耐药率为18.6%，对亚胺培南耐药率为14.7%，对氨苄西林耐药率为14.7%，对氨苄西林/舒巴坦耐药率为12%，对万古霉素耐药率为1.9%。对其它抗菌药物耐药均超过50%。 -（引自：中国抗生素杂志 2000. 25（6）：440442）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,湖北地区11间医院1998年10月1999年9月间临床分离肠球菌中，庆大霉素高耐药株占47.3%，链霉素高耐药株占56.0%，耐万
13、古霉素肠球菌（VRE）分离率为5.3%。 -（引自：临床检验杂志 2000 . 18（4）.225226）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,19932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）,中国抗生素杂志，2003，28（4）：246248,注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的病死率为70%。,三、多重耐药菌株的耐药机制,MRSA的耐药机制,已经证实MRSA对-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制是由于金黄色葡萄球菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白PBP-2a。赋予MRSA耐药性的遗传决定子称为mec。PBP-2a由mecA基因编码产生。所以，mecA基因
14、是PBP-2a的编码基因（coding gene）,也称为PBP-2a的结构基因（structure gene）,是的主要耐药因子。,多重耐药菌株的耐药机制,多重耐药菌株的耐药机制,MRSA对-内酰胺类抗生素的高度耐药性有同质性（homogeneously）或异质性（heterogeneously）耐药的区别。同质性耐药的菌株表现为所有细胞均高度耐药，呈单一群体。异质性耐药则这种耐药菌株的同一群体中包括两个或两个以上耐药程度不同的亚群，仅有极少数细胞（10-4 -10-7）对抗生素高度耐药，大部分细胞则表现为低度耐药。降低培养温度（3730摄氏度）或改变培养条件，可能使高度耐药细胞增加。据报道
15、，绝大部分 MRSA菌株是异质性耐药表达的菌株。,糖肽类抗生素通过与细菌细胞壁以D-Ala-D-Ala为末端的肽聚糖前体小肽特异性结合,抑制细菌细胞壁肽聚糖的延伸或/和交联,从而阻遏细胞壁的合成,最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性菌具有活性,在临床上用于严重的革兰氏阳性菌感染的治疗,代表着对付这类难治性疾病的最后防线。,多重耐药菌株的耐药机制,VRE的耐药机制,随着20世纪80年代万古霉素耐药性肠球菌的出现,糖肽耐药性肠球菌不断增多, 近期甚至出现了糖肽耐药基因从肠球菌向其它细菌转移的现象, 由于尚缺乏有效治疗糖肽耐药菌感染的药物,糖肽耐药性已成为威胁人类生存和健康的一大
16、难题。 从已有的研究发现,肠球菌的糖肽耐药表现型有5种,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2种较多见,为诱导性耐药表型,VanA型菌株对万古霉素和替考拉宁都具有高水平耐药性,VanB型菌株对万古霉素具有水平各异的耐药性且保持对替考拉宁的敏感性。,多重耐药菌株的耐药机制,四、抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用,由于细菌对常用抗生素耐药不断增加，抗生素研制单位不断向临床提供各种控制耐药菌有效的新抗生素与抗菌药。新的三代、四代头胞菌素问世与新的氟喹诺酮衍生物上市就是这种努力的体现。 但严酷的现实是不论多新多好的抗生素或抗菌药上市以后，耐这种抗菌药的细菌旋即产生。耐三代头孢菌素的耐药菌不仅各地均有报道，而且随着应用时间，耐药菌的比例也在增高，耐氟喹诺
