《凝血、抗凝、溶栓与检测课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《凝血、抗凝、溶栓与检测课件（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、凝血、抗凝、溶栓与检测,唐 恺,血管中流动的血液为什么不凝固 破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,凝血 血栓,抗凝 出血,纤维蛋白溶解系统的作用,纤溶酶原激活物t-PA u-PA a K a （+） 纤溶酶原 纤溶酶 PL 纤溶酶抑制物 （+） 水解 X 纤维蛋白及 纤维蛋白 纤维蛋白原 降解产物 D-D等,PLG,血小板聚集,（-）,（-）,血栓形成机制,组织因子（III）,VIIa,凝血酶原（II）,凝血酶（IIa）,纤维蛋白原(I),纤维蛋白(Ia),血栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa 受体的构象激活,胶原,血栓素 A2,ADP,XIIa,XI
2、a,IXa,Xa,VIII,V,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血
3、小板治疗。 附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂 未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主 已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,斑块破裂,胶原暴露 直接使血小板聚集 释放TXA2 启动内源性凝血系统 激活血小板 平滑肌释放的组织因子 启动外源性凝血系统 激活血小板,心房颤动-Virchow三要素,左房内可见明显异常的血流淤滞，在超声下有自发的异常显影 心内膜、血管壁异常 进行性加重的心房扩张 裸露的内皮 激活内源性凝血系统 细胞外基质水肿与纤维弹性组织浸润 显著的血液成分改变 凝血成分和血小板的活化 炎症因子和生长因子的异常改变,常用抗凝药物抗凝机制,三大抗凝体系
4、,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,组织因子 途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,普通肝素 低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋
5、白,XIIa,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗II
6、a作用, 为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962,肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素) 依诺肝素 那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,
7、磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗I
8、Ia比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 达肝素（法安明）,6000,100：40,Nadroparin: 那屈肝素（速碧林）,4500,100：28,Enoxaparin: 依诺肝素（克赛）,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝癸钠,1725,100：0,肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562,低分子肝素的优点,分子量小，不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此
9、皮下注射生物利用度好 生物半衰期延长，是普通肝素的 2-4 倍 抗凝效果呈明显的剂效关系 由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子 Xa 活性） 一般情况下不需监测PT 间接凝血酶抑制剂的抗Xa作用，不影响IIa的活性，因而监测APTT无效，必要时可监测ACT,达比加群口服II因子直接抑制剂,2009年8月30日ESC大会，RELY试验 研究显示，与良好对照的华法林组相比，达比加群酯150mg（每日两次）能够显著降低房颤患者卒中和栓塞性疾病发生的风险34%（P0.001），同时不会增加大出血的风险 达比加群使心梗相对风险上升了27-33%
10、,Archives of Internal Medicine,利伐沙班口服的Xa因子直接抑制剂 ROCKET AF研究结果解读,利伐沙班 全球第一个直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥 直接、特异性、Xa因子抑制剂 半衰期：7-11小时 消除: 1/3肾脏排泄 2/3经细胞色素P450途径代谢 口服、每日一次、无需监测 临床研究在全球纳入超过75,000 例受试者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Weitz et al, 2005; 2008,拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足,2010年11月，利
11、伐沙班里程碑式的研究 ROCKET AF试验结果在AHA 2010上发布,AHA：美国心脏协会；ROCKET AF： 利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究,来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！,利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中 和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性 研究,Canada: 750,United States: 1,932,Mexico: 168,Finland: 16,Lithuania: 245,Denmark: 123,Hungary: 237,Netherlands: 161,Ukraine: 1,011,Bulgaria: 678,Sweden
12、: 28,Norway: 49,Romania: 783,U.K.: 159,Belgium: 96,Switzerland: 7,France: 71,Spain: 250,Germany: 530,Austria: 32,Italy: 139,Greece: 29,Turkey: 101,Israel: 189,Poland: 528,Czech Rep: 598,Panama: 0,Chile: 287,Peru: 84,Colombia: 268,Brazil: 483,Venezuela: 20,Argentina: 569,South Africa: 247,Russia: 1,2
13、92,中国: 496,India: 269,Korea: 204,Taiwan: 159,Hong Kong: 73,Thailand: 87,Philippines: 368,Malaysia: 51,Singapore: 44,Australia: 242,New Zealand: 116,45个国家，1178中心，14264例患者入组 （中国38个中心，496例患者入组）,利伐沙班,华法林,主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞,目标INR - 2.5 (范围 2.0-3.0),20 mg o.d CrCl 30-49 ml/min：15 mg,房颤病人,随机 双盲 / 双模拟 (n
14、 14,000),每月监测,危险因素 心衰 高血压病 年龄 75岁 糖尿病 或 既往卒中，短暂性脑缺血发作 或系统性栓塞病史,至少具有2 *项风险因素,CrCL, 肌酐清除率 INR, 国际标准化比值,*当有10的入选病例达到了2个风险因素后， 该项指标增加为3项,研究设计,主要疗效终点 卒中和非中枢神经系统栓塞 （达到预设的非劣效性终点）,No. at risk: 利伐沙班 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 华法林 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,华法林,HR (95% CI): 0
15、.79 (0.66, 0.96) P（非劣性）: 0.001,天,事件发生率(%),利伐沙班,AHA 2010,主要安全性终点 出血事件的发生率相当,Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population,Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population,主要安全性终点 利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率,利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当,数值为百分比 基于安全性集,抗凝药作用位点,组织因子（III）,VIIa,凝血酶原（II）,凝血酶（IIa）,纤维蛋白原(I),纤维蛋白(Ia),血栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/I
