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1、全胃肠道安全优势 镇痛安心之选 -陈小红,目录,选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步 NSAIDs百年历程 非选择性NSAIDs相关胃肠道损害 理性评估选择性COX-2抑制剂的安全性 塞来昔布上消化道安全性 塞来昔布下消化道安全性 塞来昔布经济学优势 小结,选择性COX-2抑制剂的出现 是历史的进步,NSAIDs兼备镇痛抗炎作用 临床应用广泛,NSAIDs多数兼具解热、镇痛、抗炎作用，用于发热、疼痛和炎症的对症治疗1 全球每天服用此类药物的患者达3400万1 在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物1,对乙酰氨基酚,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),临床常用镇痛药物2,镇痛,镇痛,阿片类药物
2、,镇痛+抗炎,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:132-133 孙燕等，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材，2004:28-29,消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题 科学家成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2 1,世界第一个NSAIDs阿司匹林诞生1,西乐葆获SFDA批准在中国上市 塞来昔布：目前FDA唯一批准使用的选择性COX-2抑制剂 2,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题 1,全球第一个选择性COX-2抑制剂-西乐葆 (塞来昔布)获FDA批准在美国上市 1,NSAIDs纷纷面世，包括布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮等 1,特耐(帕瑞
3、昔布钠)：全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂中国上市，适用于手术后疼痛的短期治疗 3,1899年,1960-,1999年,1990 - 初,2001年,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007：131，156 Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073 Dirk O. Stichtenoth,et al. Drugs. 2003;63
4、(1):33-45,2008年,NSAIDs百年历程,非选择性NSAIDs相关 胃肠道损害,非选择性NSAIDs显著增加 GI不良事件发生率,上消化道出血(UGIB)发生率显著增高3.2倍,下消化道出血(UGIB)发生率显著增高2.6倍,已校正协变量包括：年龄、种族和性别。因为某些患者可能同时服用NSAIDs和阿司匹林，所以GI不良事件发生率并不等于UGIB和LGIB发生率的相加。数据显示，UBIG发生率略高于LGIB，但并不具有统计学差异(p=0.314)。,1. Laine L. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:S60-66. 2. Wilco
5、x CM et al. Dig Dis Sci 1997;42:990-997.,NSAIDs相关胃肠道高危因素,骨科学分会。中华骨科杂志，2008(28)1:78-81 Alberto Pilotto. Best Practice 120:594606,非选择性NSAIDs消化道损害特点: 1早 2高 3危害,一早 发生早： 健康人服用萘普生1周，即有19%的患者出现镜下胃溃疡1 健康人服用双氯芬酸2周，即有75%的患者出现小肠损伤3,胃溃疡2,小肠损伤2,Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 图片由北京协和医院消化科医生郭树
6、彬提供. Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8,非选择性NSAIDs消化道损害特点: 1早 2高 3危害,二高 发生率高： 消化不良平均发生率为10-12%，最高可达50%1 服用2个月以上非选择性NSAIDs，平均镜下胃溃疡发生率为21%2 三危害 隐匿性强，后果严重： 美国1997年ARAMIS研究 因不良反应入院的患者中，81%在严重发作前没有征兆3 美国每年约有16500人死于非选择性NSAIDs相关并发症3 服用非选择性NSAIDs的患者，每年胃肠道事件相关的死亡率： OA-0.1%；RA-0.2%3,Singh and Rosen Ram
7、ey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,58%,42%,19%,81%,无前驱症状,有前驱症状,消化性溃疡1,严重胃肠道并发症*2,Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527-532; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.,服用非选择性NSAIDs后引发严重胃肠道并发症，
8、81%发病前没有征兆,*严重胃肠道并发症包括：上/下消化道出血、症状性胃炎、溃疡、胃幽门梗阻和导致住院的严重不良反应(胃痛和/或消化不良、恶心、呕吐、腹泻),Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. Schaffer D et al. Med J Aust 2006;185:501-506. Shi W et al. Clin Drug Investig 2004;24:89-101.,非选择性NSAIDs服用2个月以上的胃肠道风险 1 5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡 68名患者中有1人发生症状性溃疡 145名患者中有1人发生出血性溃疡 1200名患者中有
9、1人死于出血性溃疡,非选择性NSAIDs的胃肠道风险,非选择性NSAIDs可在服用数月内显著增加严重胃肠道不良事件发生风险，其高风险在整个治疗过程可持续存在2,药物的不良反应及停药多于治疗早期出现3,理性评估塞来昔布的 消化道安全性,上消化道安全性,塞来昔布 FDA批准的全球第一个选择性COX-2抑制剂 独特作用机制成就卓越品质,塞来昔布治疗剂量下选择性抑制COX-2，不抑制 COX-1的生理功能,徐建国等，疼痛药物治疗学,2007:132,154,156,一项针对亚洲人群的研究，塞来昔布胃肠道溃疡发生率与安慰剂相似,胃肠道溃疡发生率,发生率(%),塞来昔布(n=463),安慰剂(n=473)
10、,一项一般人群的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入936例患者，评估长期服用塞来昔布(n=463)或安慰剂(n=473)的胃肠道与心血管风险。优势比(odds radio)=1.13，95% CI=0.58-2.19 vs安慰剂。,Feng GS et al. World J Gastroenterol 2008;14:4535-4539.,非选择性NSAIDs相关上消化道溃疡发生率,与应用非选择性NSAIDs相关的内镜下胃肠道损伤调查，评估了RA或OA患者的上消化道溃疡发病率。患者在此前6个月内持续服用非选择性NSAIDs，或因消化道不良事件而不能耐受继续应用非选择性NSAIDs，或疑似NSA
11、IDs相关胃十二指肠损伤。有显著意义的损伤被定义为“10处以上的侵蚀、渗出或出血、溃疡等”。,Cheatum DE et al. Clin Ther 1999;21:992-1003.,Singh G et al. Am J Med 2006;119:255-266.,对比非选择性NSAIDs，塞来昔布显著降低OA患者溃疡并发症发生率约7倍,NSAIDs相关严重上消化道不良事件发生率,溃疡发生率/100患者年,非选择性NSAIDs (双氯芬酸50mg BID/萘普生500mg BID),塞来昔布 (100mg BID/200mg BID),*p=0.008 vs. 非选择性NSAIDs,塞来昔
12、布对比非选择性NSAIDs显著降低溃疡并发症发生率,一项多中心、多国家、随机、双盲、活性药物对照研究，纳入来自39个国家的13,194例OA患者，分别接受塞来昔布100mg BID(n=4393)，塞来昔布200mg BID (n=4407)，萘普生500mg BID (n=905)，双氯芬酸50mg BID (n=3489)治疗。优势比(odds radio)： 7.02(95% CI 1.46-33.80)，评估塞来昔布与非选择性NSAIDs的疗效和上消化道安全性。,塞来昔布对比非选择性NSAIDs上消化道 并发症发生率更低,上消化道并发症加上症状性溃疡的发生率(%),Silverstei
13、n FE et al. JAMA 2000:284:1247-1255.,塞来昔布400mg BID(n=3987),非选择性NSAIDs组*(n=3981),*非选择性NSAIDs包括：布洛芬800mg TID；双氯芬酸75mg BID,*,* p=0.02 vs 非选择性NSAIDs,一项双盲、随机对照研究(CLASS研究)，纳入年龄18岁、诊断为OA/RA 3个月以上的7968例患者，随机分为塞来昔布组 400 mg BID (n=3,987)，双氯芬酸组 75 mg BID (n=1,996)，布洛芬组 800 mg TID (n=1,985)。研究时间为1998.9-2000.3。,
14、Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255.,* p=0.02 vs 非选择性NSAIDs,塞来昔布 (n=3987) 非选择性NSAIDs* *(n=3981),症状性消化道溃疡发生率,未同时服用阿司匹林,对比非选择性NSAIDs，塞来昔布 用于未同时服用阿司匹林的患者具有更优的消化道安全性 用于同时服用阿司匹林的患者具有相似的消化道安全性,同时服用阿司匹林,*,*非选择性NSAIDs包括：布洛芬800mg TID；双氯芬酸75mg BID,一项双盲、随机对照研究(CLASS研究)，纳入年龄18岁、诊断为OA/RA 3个月以上的7968例患者，
15、随机分为塞来昔布组 400 mg BID (n=3,987)，双氯芬酸组 75 mg BID (n=1,996)，布洛芬组 800 mg TID (n=1,985)。研究时间为1998.9-2000.3。,症状性消化道溃疡发生率,服用塞来昔布的患者与双氯芬酸+奥美拉唑联合用药患者的溃疡性出血复发率相似,为期6个月的溃疡性出血复发率评估,溃疡性出血复发率(%),塞来昔布 200mg BID(n=144),双氯芬酸75mg BID +奥美拉唑20mg QD(n=143),一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲研究，纳入287例患者，评估具有出血高危因素患者服用塞来昔布(n=144)与双氯芬酸+奥美拉唑
16、(n=143)联合给药的溃疡性出血的复发率。以下数据为平均值(95%置信区间CI )。,Chan FK et al. N Engl J Med 2002;347:2104-2110.,塞来昔布治疗急性踝扭伤的上消化道不良事件发生率低于双氯芬酸缓释剂,上消化道不良事件发生率,发生率(%),塞来昔布 200mg BID(n=189),双氯芬酸缓释剂 75mg BID(n=181),一项为期7天的多中心、随机、双盲、平行研究，纳入370例1-2度急性踝扭伤亚洲患者，在发病48小时内接受药物治疗，随机分为两组：塞来昔布组(n=189)首剂400mg，随后200mg，每日2次；双氯芬酸缓释剂组(n=181)，口服75mg，每日2次；评估塞来昔布与双氯芬酸缓释剂的上消化道安全性1。,Nadarajah A et al. Singapore Med J 2006;47:
