他汀类药物的多效性与安全性

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1、他汀类药物的 多效性与安全性,陈保红,提纲,他汀类调脂药的药理作用 他汀类药物的多效性 他汀类药物的安全性 常用他汀类药物,他汀类调脂药的药理作用,他汀类调脂药的药理作用,他汀类调脂药 即羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，具有二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基酸。,他汀类调脂药的药理作用,他汀类药物一般以羟酸型者吸收 较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活 性的羟酸型，很少进入周围组织，大部 分在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出体 外，少部分由肾排出。,他汀类调脂药的药理作用,调脂作用,他汀类有明显的调脂作用，在治疗计量下，对低密度脂蛋白（LDL-C）的降低作用最强，胆固醇（TC）次之，降甘油三酯（

2、TG）作用最弱，调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰，而高密度脂蛋白（HDL-C）略有升高。,他汀类的调脂作用,他汀类与HGM-CoA的化学结构 相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和 力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发 生竞争性的抑制，减少肝脏胆固醇的合 成，使血浆胆固醇浓度降低。,他汀类药物除使血浆胆固醇浓度降 低外，还通过负反馈调节导致肝细胞表 面LDL受体代偿性增加或活性增强使 血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加 快，再加肝合成及释放VLDL减小，也 导致VLDL及甘油三酯相应下降。,他汀类调脂药的药理作用,他汀类药物的多效性,对他汀认识的不断深化： 从降胆

3、固醇药物到抗动脉粥样硬化药物,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,脂质代谢紊乱所致的高脂血症与动脉粥样硬化及冠心病的发生关系密切。动脉粥样硬化主要是由于脂质代谢紊乱及纤维蛋白溶解活性降代而引起，其病理变化首先是胆固醇及其他脂质在动脉内膜沉着，继而内膜纤维结缔组织增生，并局限性增厚，形成斑块，然后逐渐形成粥样物。因此，调整血脂代谢可以防治动脉粥样硬化。,血脂化验解读,人体内140g，主要在体内合成，也可在食物中吸收 临床意义 （1）升高：A.动脉硬化及高脂血症 B.其他：各种肾病等 C.用药：避孕药等激素药物 （2）降

4、低：A.疾病：甲状腺功能亢进及肝病 B.各种贫血,总胆固醇 TC 3.5-5.7mmol/L,三酰甘油酯 TG 0.58-1.71mmol/L,临床意义 （1）升高：A.动脉硬化及高脂血症 B.其他疾病 C.生理性：长期饥饿、食用高脂食品 D.应用雌激素等激素类药物 2）减少：甲状腺、肾上腺皮质功能衰退,主要在血管内合成，肝脏降解 临床意义： 增高临床意义：胆固醇酯增高高脂蛋白血症 LDL-CR含量与心血管疾病的发病率及病变程度相关，被认为是动脉粥样硬化的重要致病因子。（通过他汀类干预使其降到2.8mmol/L以下可以有效预防心脑血管事件）,低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C 2.6-3.1mmo

5、l/L,高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C 0.9-1.5mmol/L,主要在肝脏合成，抗动脉粥样硬化 临床意义： 降低（1）动脉粥样硬化及高脂蛋白血症 （2）生理性：吸烟、肥胖、营养不良等 （3）其他疾病：肝硬化，糖尿病等 HDL-C增高一般无临床意义，与遗传有关 HDL-C的增高可限制组织细胞摄取低密度脂蛋白和动脉壁胆固醇的积聚速度，有利于动脉内膜胆固醇的清除，降低发生心血管疾病的危险性，因而HDL-C的含量与心脑血管疾病的发病率及病变程度呈负相关。（数值越高，发病率越低）,他汀类药物的多效性,一、改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性 他汀类药物与抗氧化作用 三、他汀类药物与抗炎

6、作用 四、他汀类药物与稳定斑块作用 五、他汀类药物与心肌保护作用 六、他汀类药物抗栓、抗血小板作用,他汀类药物的多效性,他汀类药物除具有减少细胞内胆固醇合成 降脂作用外，还具有重要的、独立于降脂外的多重作用,降脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定/逆转斑块 抑制血栓形成 ,他汀类药物的多效性,一、改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性,LDL-C,BP,危险因素,氧化应激,内皮功能不良,NO 局部介质 组织ACE-A,糖尿病,吸烟,PAI-1,VCAM、ICAM,内皮,生长因子,蛋白水解,形成血栓,炎症,血管收缩,血管病变及重构,斑块破裂,临床事件,PAI-1:纤溶酶原激活剂抑

7、制因子1 ACE：血管紧张素转换酶 A：血管紧张素 VCAM：血管细胞粘附分子 ICAM：细胞间粘附分子,在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中,内皮功能不良扮演重要角色.内皮功能受损与冠脉事件风险增加密切相关,他汀类药物的多效性,二、他汀类药物与抗氧化作用,氧化应激,斑块不稳定,泡沫细胞形成 单核细胞迁移 内皮粘附 化学趋化因子 自由基生成,氧化的LDL,正常LDL,LDL氧化导致斑块不稳定,他汀与抗氧化剂 对氧化LDL-C作用的比较,*,*,阿托伐他汀 代谢产物,Trolox （抗氧化剂）,0,5,10,15,20,25,30,35,% 抑制人氧化LDL-C百分比 (TBARS),他汀类药物的多

8、效性,三、他汀类药物与抗炎作用,动脉粥样硬化是一种炎症疾病,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1,sICAM sVCAM s-选择素,IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF,PAPP-A sCD40L,急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,他汀可降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应,众多前瞻性研究提示：CRP可考虑 作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子 新近模型认

9、为：CRP可直接导致血管损伤 CRP可能通过多种途径影响动脉粥样硬化进程 他汀抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,他汀类药物的多效性,四、他汀类药物与稳定斑块作用,他汀类药物降低斑块体积的作用较弱，但在斑块稳定的代谢过程中占有重要地位 他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目，降低蛋白水解酶的作用，增加斑块的胶原含量增加斑块的稳定性 减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小； 他汀类通过增加斑块密度，纤维组织来调整斑块的成分，最终的趋势是降低斑块的体积,他汀治疗的目的是 稳定逆转斑块，减少心血管事件,稳定斑块,积极他汀治疗,降低LDL-C 改善内皮功能 抗氧化 抗炎症 ,脂质核,外膜

10、,不稳定斑块,他汀类药物的多效性,五、他汀类药物与心肌保护作用,他汀类药物与心肌保护作用,他汀类药物具有调脂之外的保护心肌的功能，主要表现在以下几个方面。 减轻心肌初始缺血损伤和再灌注损伤，改善心功能 提高缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率 对抗心肌肥厚，保护非缺血性心肌病的心脏功能，延缓心衰的发生与发展,他汀类药物与心肌保护作用,他汀类药物主要通过两大途径保护心肌，改善心脏功能 一方面是通过作用于血管，可预防心肌初始损伤，修复损伤，增加心脏灌注，减缓损伤的发展; 另一方面可直接减少心肌损害，促进心肌修复，避免免疫损伤,他汀类药物的多效性,六、他汀类药物抗栓、抗血小板作用,他汀类能抑制血小板聚集

11、、对抗凝血因子的促凝作用和增加内皮细胞的纤溶活性。这些作用在动脉粥样硬化进展中尤其是在防止血栓形成和稳定斑块中可能具有良好的保护作用。,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,他汀类药物不但可明显降低TC和LDL-C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显作用，可显著减少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡，减少对PCI（经皮冠状动脉介入治疗干预）与CABG（冠状动脉旁路移植术）的需要及减少脑卒中的发病率，降低总病死率。,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,对于用药前基线TC/LDL-C水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。 与PCI或CABG合用，可明显减少干预后重要心血管事件的发生或减缓动

12、脉硬化病变的进展，并减少再次PCI或CABG的需要。 急性冠脉综合症早期用药安全有益。 糖尿病、高龄（70岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类药物干预中受益。,他汀类药物的安全性,患者和医生共同关注的问题。 患者和医生的认识均存误区。 正确认识此问题是非常必要。,他汀安全性的困惑,肝脏功能的影响? 肾脏功能的影响? 肌肉系统的影响? 神经系统的影响? 肿瘤危险的影响?,他汀对肝脏功能的影响,1.他汀引起转氨酶发生情况怎样?,通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高 接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2

13、%-3%。,2.他汀相关的肝酶升高代表肝损伤吗?,ALT/AST升高常呈一过性,继续用药,70%患者转氨酶将自然恢复 同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生 单纯ALT/AST升高不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全,3.非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可使用他汀吗?,非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者往往伴有高脂血症,也常为心血管危险人群 他汀治疗不会增加肝损害 小规模研究显示:他汀能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学变化,4.他汀可引起肝功能衰竭或由此导致

14、肝移植/死亡吗?,迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人年 偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡. 51741例移植病例中3例与他汀导致的AHF相关. 特异质反应,他汀相关 肝酶异常,减量/停药, 肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀, 至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤 及肝衰竭有关,他汀相关肝酶异常的转归,5.与肝脏相关的他汀禁忌证有哪些?,2002年ACC/AHA/NHLBI: 活动性或慢性肝病 2006年NLA: 慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代偿性肝硬化或急性肝功

15、能衰竭才是他汀使用禁忌证 不同他汀没有差别!,6.他汀类药物对肝功能影响有什么特点?,一般不会对肝功能有明显的不良的影响，若有不良影响则多发生在用药后1-3个月。 他汀类药引起转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。 他汀类药物引起的肝脏转氨酶升高属于类效应,等效剂量的他汀效应相似。 若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等。 与他汀剂量有一定的关系。,美国脂质协会他汀安全性评估建议,无需常规监测肝功能，但是 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能 如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀 若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3倍ULN之间，不必停用他汀,美国脂质协会他汀安全性评估建议,如果治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高超过3 倍ULN (120U/L)，随访病人并进行复查，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀 慢性肝病、非酒精性脂肪肝病/