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1、2型糖尿病 口服降糖药治疗,?,2型糖尿病发生机理,胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷,多种因素导致b-细胞功能逐渐丧失,b-细胞 (PPARg GLUT-2),高血糖 （葡萄糖毒性）,蛋白质 糖化,淀粉样沉积,胰岛素抵抗,脂毒性 (高FFA, TG),2型糖尿病的主要代谢缺陷,外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗 胰腺的胰岛素分泌障碍 肝脏葡萄糖合成增加,Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999; 22:562,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期 后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降 第二时相：
2、延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间 (分钟),血浆胰岛素U/L,2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678,胰岛素分泌第一时相的生理意义,抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症 对维持24小时血糖控制十分重要,胰岛素分泌第一时相消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期
3、胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照 (n=14),2型糖尿病 (n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),正常人的胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答
4、 餐后胰岛素早期相分泌缺乏，第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加,2型糖尿病降糖治疗,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药不能控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗,OHA联合治疗或胰岛素 补充治疗可控制 继续,OHA联合治疗或胰岛素 补充治疗不能控制 胰岛素替代治疗,口服降糖药,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物 非磺脲类药物 增加胰
5、岛素敏感性 双胍类药物 胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂, 二甲双胍 胰岛素增敏剂,2型糖尿病的治疗目的,控制空腹及餐后血糖，使24小时血糖在合理范围内， HbA1C达理想水平 降压、降脂、改善代谢综合征 延缓、减少大血管和微血管并发症。,2型糖尿病口服降糖药及胰岛素适应症,饮食控制及运动治疗血糖控制不满意者用口服降糖药 以下情况用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术等应激情况 明显肝肾功能不全 妊娠 口
6、服降糖药，血糖控制不满意者,（1）降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1C （2）安全、有效、副作用小，无严重低血糖; （3）服用方便、依从性佳 （4）注意个体化、随机性 （5）2型糖尿病多有肾功能不全、心血管病变及肝脏问题，且有忘记进餐或需加餐的可能。治疗时需要选用作用时间较短，引起低血糖的危险性较低的药物。 Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988,降糖药要求,磺脲类药物,刺激胰岛B细胞分泌胰
7、岛素 与B细胞膜SU受体结合，关闭K+通道，膜电位改变， 开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用磺脲类药物胰外作用 减轻肝脏、肌肉组织胰岛素抵抗：Mller等测定每个药的 胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。PI/BG比值越低表明降低血糖所需胰岛素 越少，说明其胰外作用最强。,磺脲类药物的胰外作用,给予健康禁食狗同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不易早期察觉，
8、且持续时间长，可导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的预适应、扩张反应,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,胰岛素促分泌剂的选择（一）,在2型DM的发生、发展中，胰岛细胞对葡萄糖应答反应的遗传性和继发性（糖脂毒性）缺陷至关重要 细胞分泌功能缺陷主要表现为胰岛素第一时相减低或消失，高峰滞后及分泌量逐渐减少 选择既能恢复胰岛素早期相分泌以控制餐时（后）高血糖，同时又能降低餐时（后）
9、FFA增高的胰岛素促分泌剂,胰岛素促分泌剂的选择（二）,随着DM病程的进展，大多数2型DM患者需用胰岛素促分泌剂（尤其餐时血糖调节） 为了显著减少心血管并发症等DM慢性并发症的危险，必须实现严格的血糖控制 患者用药的安全性和依从性是必须认真考虑的临床实际问题 选择低血糖危险性小的、不受肾功能不全影响的、能提高患者生活质量的胰岛素促分泌剂,格列美脲,结合SU受体65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快 刺激胰岛素分泌作用短，可延缓 细胞功能衰竭 低血糖事件发生率低 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，可迅速激活（提高）脂肪、肌肉 组织的GLUT4的数量和活性 每日服药一次，依从性好,
10、瑞格列奈Repaglinide,化 学 名 称 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,瑞格列奈药代动力学,服 药 后 时 间 (分 钟 ),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,快速起效、消失快 1h达最大血药浓度 半衰期1h,诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的 早期（第一）分泌时相-基本信息,研究方法： 与安慰剂对照的交叉试验
11、使用诺和龙（3-9mg/天）或安慰剂治疗6周 每周末监测胰岛素一相分泌（15g葡萄糖静注后） 例数：10名2型糖尿病患者 BMI：29.9 3.7 kg/m2 年龄：53.4 8.9 岁 HbA1c：7.0 1.1%,诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的 早期（第一）分泌时相-结果,诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的 早期（第一）分泌时相-结果,结论： 诺和龙可增强2型糖尿病患者胰岛素早期(一相)分泌和葡萄糖诱导的胰岛素高频分泌的总量和幅度,但是不影响胰岛素释放的频度及规律,迅速吸收及清除（tmax及t12均约为1小时） 在肝脏中由细胞色素 P4503A4 异构酶系统进行代谢 主要由粪胆途径排泄
12、（92%经粪胆途径排泄） 在组织中无蓄积，代谢产物无降糖活性,瑞格列奈的吸收及清除,瑞格列奈,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,降低 餐后血糖 5.7mmol/ 降低 空腹血糖 4.1mmol/l 降低 HbA1c 1.8 %,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈 控制 HbA1c,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈与二甲双胍联合应用,R
13、Moses et al, 1997,瑞格列奈排泄不依赖于肾功能,在糖尿病药物治疗中，肾功能不全是一个重要的、必须考虑的因素 许多常用的降糖药物均主要经肾排泄，且其中一些药物的代谢产物是活性的，也经肾排泄 诺和龙在肝内经细胞色素P450异构体CYP3A4氧化或通过直接与葡萄糖醛酸结合成无活性代谢产物，经胆汁从粪便排出。仅8%经肾排泄。,胰岛素促分泌剂清除途径,经尿液排出 经粪便排出 格列苯脲 50 50 格列齐特 6070 20 格列吡嗪 90 10 格列吡嗪控释片 90 10 格列喹酮 5 95 瑞格列奈 8 92 瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积,不同肾功能对诺和
14、龙药代动力学的影响,在具有轻至中度肾功能不全的2型DM患者中，单次给药和多次给药时，诺和龙的药代动力学指标均与肾功能正常者无区别，药代动力学指标与肾功能情况无相关 在重度肾功能不全的2型糖尿病患者中，诺和龙的药代动力学指标有某些改变，如：AUC、t1/2、z、Cmax 。但低血糖情况与肾功能正常或轻、中度不全者无显著不同。,多国瑞格列奈肾脏研究,于3个国家的32个中心进行的开放研究 目的：评价2型DM患者肾损害对应用瑞格列奈疗效 和安全性的影响 281例2型DM患者入选，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全130例（轻度64例，中度44例，重度12例，极重度10例） 筛选期（6周）：沿用
15、原DM治疗方案 增量期（4周）：改用瑞格列奈0.5 mg4mg，3/日 维持期（3周）：达到并维持理想血糖控制状态,多国瑞格列奈肾脏研究,安全性评价：体格检查，实验室检查 心电图检查，不良事件监测 疗效评价：主要指标HbA1C 次要指标FBG、血脂特点 瑞格列奈剂量水平 依从性评价：药片计数分析,多国瑞格列奈肾脏研究结果,235/281（84名）患者完成了研究 退出者多因治疗无效 中度肾损害组退出最多（10/44），极重度肾损害组无退出 依从性较好：97的患者使用了75%的应服药量 总的不良事件在筛选期与瑞格列奈治疗期相似，最频繁的不良事件是上感和头痛 无论筛选期还是瑞格列奈治疗期，肾功能状态对不良事件发生率无影响,瑞格列奈,较少引起低血糖 92% 经粪胆排出，无肾毒性，欧洲药物评审委员会 认定瑞格列奈可在 肾功能不全的2型糖尿病中使用,双胍类,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理未完全阐明 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周尤其是肌肉的葡萄糖摄取和利用 减少肠道葡萄糖的吸收转换,双胍类作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Ma
