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1、第二章 药物代谢动力学 Chapter 2 Pharmacokinetics,体内药物浓度随时间变化的规律,是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。,药物体内ADME过程,体内过程的分类,吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 elimination,药物体内过程的意义：,Therapeutic Principles,药物的
2、转运和转化,组织器官,SYSTEMIC CIRCULATION,游离型药,结合型药,吸收,排泄,生物转化,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式： （一）滤过 （二）简单扩散（脂溶扩散） 特点： 影响转运的主要因素：脂溶性（极性、解离性）,无需载体 无需耗能 无饱和现象 无竞争抑制现象 膜两侧浓度达平衡时转运达平衡,离子障的原理,非离子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧。,简单扩散（脂溶扩散）,脂质双分子层,影响简单扩散的因素：药物所在环境的PH值,在酸性环境中解离度减小,在碱性环境中解离度减小,pKa值的概念,pKa值是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的p
3、H值。注意：pKa值不是药物自身的pH值。药物离子化程度受pKa值及所在溶液的pH值决定。 pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多,（三）载体转运,1、主动转运：特点： 2、易化扩散：特点：,需载体 需耗能 有饱和现象 有竞争抑制现象 膜一侧药物转运完毕时转运停止。,需载体 不耗能 有饱和现象 有竞争抑制现象 膜两侧浓度达平衡时转运达平衡。,(四)膜动转运,大分子物质 1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）,二、影响药物通过细胞膜的因素,（一）药物的解离度和体液的酸碱度 （二）药物的浓度差以及细胞膜的
4、通透性、面积和厚度 （四）血流量 （五）细胞膜转运蛋白的量和功能,通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）,面积通透系数 厚度,第二节 药物的体内过程,一、吸收 (Absorption) 指药物未经化学变化而进入血流的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效， 因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定 性的影响。,吸收,血管内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤,（一）口服主要吸收部位在小肠,首过消除（first pass elimination）口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的现象。I
5、nferior mesenteric vein,其他给药途径,（二）吸入 （三）局部用药 （四）舌下给药 （五）注射给药,药物在血循环中存在的形式：,游离型药物* 结合型药物（药物-蛋白）,二、分布 (Distribution),影响因素,（一）血浆蛋白结合率 特点：结合疏松可逆 竞争现象 （二）器官血流量 （三）组织细胞结合 （四）体液PH值和药物的解离度,（五）体内屏障,1.血脑屏障,2.胎盘屏障,3.血眼屏障,AChE,P-450,三、代谢（生物转化 ）(biotransformation),1、转化方式,2、代谢酶,（1）专一性酶,（2）非专一性酶,肝药酶（P-450）,诱导 抑制,细
6、胞色素P450单氧化酶系,四、排泄 (Excretion),药物的排泄途径,、胆汁排泄,肝肠循环,、乳腺排泄,、其他 汗腺、呼吸、唾液、泪水,第三节 房室模型（compartment models）,根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：,1、开放性一室模型 (open one compartment model ) 2、开放性二室模型 (open two compartment model ) 3、开放性多室模型 (open multi-compartment model ),外周室,一室模型与二室模型比较,One compartment model,Two
7、 compartment model,体内,中央室,静注一室模型时-量关系曲线,ke/2.303,静注二室模型时-量关系曲线,静注二室模型时-量关系曲线,经理论推导得：,B,lgc,消除项,分布项,A,第四节 药物消除动力学,药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。,速率类型,药物体内过程,零级速率,米-曼速率,一级速率,1、一级消除动力学,2、零级消除动力学,3、米-曼动力学,米-曼动力学两个限制速率的情形（一）,此时：C Km,（一级动力学）,当药物浓度极小时:,米-曼动力学两个限制速率的情形（二）,此时：
8、C Km,（零级动力学）,当体内药物浓度极大时,一级消除动力学（定比消除） （first-order elimination kinetics）,是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。 dC/dt =keC1= keC ke为消除速率常数,一级消除动力学的特点,（1）定比消除 血中药物消除速率与血中药 物浓度的一次方成正比。 （2）半衰期恒定 t1/2 = 0.693/ke （3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个 t1/2达到稳态浓度。 （4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。,零级消除动力学（定量消除） （zero-o
9、rder elimination kinetics）,是指血中药物消除速率与血中药物浓度的 零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速 度（单位时间消除的药量）进行消除，与 血药浓度无关。 dC/ dt = k0C = k0,零级消除动力学的特点,（1）定量消除 （2） t1/2不恒定：它与初始血药浓度 (给药量）有关，剂量越大，t1/2 越长。 t1/2=0.5C0/k0。 （3） 时量曲线下面积与给药剂量不成 正比，剂量增加，其面积可以超 比例增加。,第五节 体内药物的药量-时间关系,时间,代谢排泄相,Cmax,潜伏期,持续期,残留期,MTC,MEC,Tmax,血药浓度(mg/L),吸收分布相,
10、一、一次给药的药-时曲线下面积,由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(area under the curve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。,时间,血药浓度(mg/L),一次给药的药-时曲线下面积,血管内给药,静注二室模型时-量关系曲线,经理论推导得：,B,lgc,t,消除项,分布项,A,二、多次给药的稳态血浆浓度,t,c,第六节 药物代谢动力学重要参数,第六节 药物代谢动学重要参数,一、消除半衰期（half-life，t1/2）,绝大多数药物在体内按一级速率消除,一室模型,二室模型,t1/2的意义,反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度； 一次用药后经过5个t1/2后体
11、内药物基本清除干净； 按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824 h，超长效为24 h； 肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,基本达到稳态浓度需要的时间：,当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体存量） 已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。,即经 1 half-life 达50%Css (Ass) 2 half-lives 75 % Css(Ass) 3 half-lives .87.5 %Css (Ass) 4 half
12、-lives 93.8 %Css (Ass) 5 half-lives 96.9 %Css (Ass) 6 half-lives . 98.4 %Css (Ass),一级消除动力学的半衰期,1、半衰期(half-life time，t1/2) 指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。,零级速率消除药物的半衰期,因此，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。,Stopping drugs with different half lives,Drug concentration,IC90,IC50,Last Dose,Day 1,Day 2,Zone of potentia
13、l replication,二、清除率(CL),血浆清除率(plasma clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。,三、表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd),2、 指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。,Vd的意义： 反映药物分布到体内各部位的能力； 反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；,Vd5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd1020L 表示药物分布于全身体液 Vd40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集
14、中分布至某个组 织器官或大范围组织内,Vd值与药物分布范围,Vd值与药物分布范围,A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”,Vd用于给药方案设计及调整,对于某一具体药物而言，Vd为已知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。,四、生物利用度(F),生物利用度(bio
15、availability，F) 是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数。,第七节 药物剂量的设计和优化,在静脉滴注给药达到稳态时：,二、维持量,一、靶浓度,三、负荷剂量（loading dose）,以固定间隔连续分次给药时： 负荷剂量=Ass.max 当给药间隔为t1/2时，负荷剂量=2D0,c,t,首剂给负荷剂量,四、个体化治疗,根据：F、CL、Vss和T1/2 普奈洛尔：血药浓度相差4-25倍。 制定合理的给药方案： 确定靶浓度给据药代动力学参数和病理生理特点计算给据计算所得给药根据计算，估计达稳态后测血浓度根据临床反应，修订靶浓度修正靶浓度后，再从做起。,
