利尿药和脱水药_10

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1、Diuretics and Dehydrants,中国药科大学药理学教研室,第33章 利尿药和脱水药,2,学习要求,1、掌握利尿药按照其作用部位分类及各类药的主要作用和应用特点。 2 、熟悉每类利尿药的代表药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。,3,直接作用于肾脏，增加电解质和水的排出，从而使尿量增多的药物。 临床主要用于治疗 水肿：心性水肿、肾性水肿、肝性水肿、脑水肿 非水肿性疾病：高血压、肾结石、高钙血症,第一节 利尿药,4,一.肾的功能解剖 肾单位的构成,肾小体,肾小球,肾小囊,肾小管,近端小管,髓袢细段,远端小管,袢升细段,袢升粗段,远曲小管,袢降粗段,近曲小管,袢降细段,5

2、,1、肾小球的滤过作用 2、肾小管和集合管的重吸收作用 3、肾小管和集合管的分泌作用,二. 尿的生成过程,6,滤过： 血液流过肾小球时,血浆中水分和小分子物质通过滤过膜进入肾小囊形成原尿的过程。,1、肾小球的滤过功能,7,蛋白质,8,原尿量,180升,终尿量,12升,99%被 肾小管 重吸收,9,（1）近曲小管 原尿中65%70%的Na+和水被重吸收， 85%的HCO3-也被重吸收。 Na重吸收的两种方式 : 弥散方式被重吸收进入小管上皮细胞。 H+-Na交换，保Na+排H+ 作用此段药物不产生强利尿作用,2.肾小管与集合管的重吸收,10,H+-Na+交换 乙酰唑胺（弱效） 碳酸酐酶抑制剂,基

3、侧膜面 （组织间液）,11,（2）髓袢升支粗段 吸收原尿中20%的Na+，而不伴有水的再吸收，是高效利尿药的重要作用部位 机制：抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统,管腔液,小管上皮细胞,间质,呋塞米,Ca2+、Mg2+,此段上皮细胞对水的通透性很低。随着的Na、Cl-重吸收，小管液逐渐由高渗 低渗，尿液被稀释。 Na、Cl-被重吸收到髓质间液，使组织间液呈高渗状态。,12,（3）远曲小管初段：重吸收10%NaCl 机制：抑制Na+-Cl-同向转运体 药物：噻嗪类,13,（4）远曲小管后段和集合管： 吸收原尿 Na+约2%5%。 机制：K+-Na+交换、H+-Na+交换， 还受醛固酮的调节

4、药物：留钾利尿药,醛固酮,14,稀释功能：尿液流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，小管液由高渗变为低渗 尿液被稀释。 浓缩功能：当低渗尿液流经集合管时，集合管对水的通透性很大，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并在抗利尿激素（ADH）的影响下，大量的水扩散出集合管，被重吸收 尿液被浓缩。,15,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸 呋塞米,噻嗪类,螺内酯 阿米洛利 氨苯蝶啶,高渗髓质,16,三.常用药物按效能和作用部位的分类（掌握）, 高效利尿药：作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质 部，如呋塞米、布美他尼、依他尼酸等 中效

5、利尿药：作用于远曲小管初段，如噻嗪类和 氯噻酮 低效利尿药：1、作用于近曲小管：碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺。 2、作用于远曲小管后段和集合管，包括螺内酯和氨苯 蝶啶等留钾利尿药。,17,（一）高效利尿药（袢利尿药） 药物：呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿） 依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸） 布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸） 托拉塞米（torasemide）、阿佐塞米（azosemide）、吡咯他尼（piretanide） 特点：1. 利尿作用迅速而强大； 2. 利尿作用较少受肾小球滤过率及 体内酸碱平衡改变的影响； 3. 口服、注射均有效。,四、常用利尿药

6、,18,呋塞米,【体内过程】 吸收: 口服迅速, 生物利用度为50-70%, 20 30min起效, 11.5h达高峰, 维持6-8h。 静脉注射2-5min起效。30min达高峰, 维持4-6h,半衰期为1h。 分布: 血浆蛋白结合率95%99% 。 消除: 原型肾排(主要), 胆道排 1/3，不易蓄积。,19,【药理作用】 1. 利尿：作用迅速、强大、短暂。与剂量有 关，有个体差异。 Na+-K + -2Cl- 共转运体 Na + 、K + 、Cl- 重吸收 髓质间液 NaCl 渗透压 集合管重吸收水 尿排 Na + 、K + 、Cl-、水、*Ca 2+ 、*Mg 2+ * K 重吸收 管

7、腔液正电位 Ca2+、Mg2+重吸收,20,2. 扩张血管, 增加肾血流量,扩张,容量血管,肾 血 管,肾血流量滤过率,原尿,对急性肾衰有利。,扩张肺血管肺动脉压通过利尿血容量降低左室充盈压与前负荷左心衰引起的肺水肿,也能减轻心功能障碍引起的充血性心衰。,21,【临床应用】 1.水肿：严重水肿，不常规应用 2.急性肺水肿和脑水肿 肺水肿 扩张静脉回心血量降低左室舒张 末期压消除左心衰引起的急性肺水肿 脑水肿 利尿作用血液浓缩血浆渗透压脑组织脱水消除脑水肿。,22,3. 急慢性肾衰： 机体毒性代谢产物积聚于肾脏肾小管管腔阻塞、坏死，肾小球滤过率极度减少 应用呋塞米： 使阻塞的肾小管得到冲洗, 减

8、少肾小管萎缩、坏死 降低肾血管阻力增加肾皮质血流改善肾实质缺血缺氧状态提高肾小球滤过率而增加尿量,23,4.高血压： 不作为首选，可用于噻嗪类药物疗效不佳者。,5. 加速毒物排出： 用于经肾脏排泄的某些药物的中毒如巴比妥类、水杨酸类等。,24,【不良反应】 1.水与电解质紊乱 五低: 低血容量 、低血钾、低血钠、低血镁、 低氯性碱中毒 二高：高尿酸血症、高氮质血症 注意：痛风患者慎用。,25,2. 耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾 衰者易发生。 原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质 成分改变，如Na+、Cl-浓度的升高等 布美他尼的耳毒性毒性最小。 注意：氨基苷类抗生素及第

9、一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。 3. 其他 恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血，偶有皮疹、骨髓抑制。,26,托拉塞米 1、黄酰脲类长效袢利尿剂，口服生物利用度高，作用可持续近24h。 2、机制：还轻度抑制醛固酮与受体结合，抑制TXA2的缩血管作用。 3、利尿作用是呋塞米3倍。极少发生利尿抵抗，不易发生电解质紊乱，不易产生耳毒性， 不易产生糖、脂代谢异常，对尿酸排泄无影响。,27,依他尼酸（利尿酸） 1 结构与呋塞米不同。作用、适用、不良反应同呋塞米。 2 更易发生耳毒性, 少用。 3 消化道不良反应多。,28,布美他尼(丁苯氧酸) 1 利尿作用最强，为

10、呋塞米的40-60倍。 2 作用方式、部位同呋塞米。 3 用于顽固性水肿及呋塞米无效者。 4 耳毒性极小。,29,(二)中效利尿药 噻嗪类 基本结构相似，由一个 杂环苯并噻二嗪和一个 磺酰胺基组成。 噻嗪类利尿作用从弱到强的顺序依次为： 氯噻嗪 氢氯噻嗪 氢氟噻嗪 苄氟噻嗪 环戊噻嗪。,30,【体内过程】 吸收：口服吸收迅速完全，1-2h起效，4-6h达高峰； 分布：在肾脏分布 代谢：在体内不被代谢 排泄：主要经肾小球滤过，以有机酸 的形式经肾小管分泌，少量由 胆汁排泄。,31,【药理作用】 1. 利尿作用 缓慢、温和、持久 机制： 作用于远曲小管近端，干扰Na+-Cl-同向转运系统，减少Na

11、Cl和水的重吸收。 促进远曲小管Na+-K +交换，K+排泄 。 对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换，略增加HCO3-的排泄。 促进远曲小管Ca2+的重吸收,32,2. 降压作用（常用） 机制： 1.早期：排钠利尿 减少细胞外液和血 容量 2.长期应用； 排钠 Na+ Na+-Ca2+ Ca2+ 血管平滑肌舒张,33,3. 抗利尿作用 机制： 抑制磷酸二酯酶cAMP远曲小管、集合管对水的通透性重吸收、尿量 排出Na+、Cl- 血浆渗透压口渴减轻饮水减少 尿量,34,【临床应用】 1. 水肿 轻中度水肿 尤其对心性水肿较好，既可消除组织水肿，又可降低血容量，减轻心脏负荷，增加心输出量

12、，常作为抗慢性心功能不全的常规药物。对肝性水肿慎用，以防低血钾诱发肝昏迷。 2. 高血压 轻度 3. 尿崩症及高尿钙伴有肾结石,35,36,【不良反应】 1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。 2. 高尿酸血症 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少 3.升高血糖 抑制胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿 病患者慎用。 4.其他 高血钙、过敏反应、胃肠反应。,37,非噻嗪类 氯噻酮(chlortralidone)， 吲达帕胺（indapamide） 吲达帕胺作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管初段，抑制Na+、 Cl-和H2O的重吸收，利尿作用是氢氯噻嗪的10倍。 临床应用同氢氯噻嗪。

13、 不良发应：治疗剂量很少发生低血钾，对血糖、血脂无明显影响,38,(三)低效利尿药 留钾利尿药 螺内酯(spironolactone，安体舒通，antisterone) 依普利酮(eplerenone) 氨苯蝶啶(triamterene，三氨蝶啶) 阿米洛利(amiloride, 氨氯吡咪） 碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺(acetazolamide,醋唑磺胺) 双氯非那胺,39,化学结构与醛固酮相似，属留钾性利尿剂。,螺内酯 (排钠留钾),醛固酮,螺内酯(安体舒通),40,【醛固酮拮抗剂】,醛固酮,Na+ 潴留 H2O 潴留 K+ 排出 Mg2+ 排出,水肿,心律失常,（心肌、动脉壁、肾脏）,醛固

14、酮拮抗剂,胶原堆积 纤维化 - 心肌 - 血管,41,螺内酯,诱导蛋白,醛固酮,DNA,mRNA,K+,Na+,K+,管腔膜,管周膜,螺内酯 spironolactone,42,【药理作用】,机制：作用于远曲小管。螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍醛固酮-受体复合物的核转位，对抗醛固酮诱导蛋白(AIP)生成, 从而抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，表现出排Na+保K+作用。,43,特点：弱、慢、久，体内醛固酮水平高时作用明显。 1、用于与醛固酮升高有关的顽固性水肿，如肝硬化、心力衰竭、肾病综合征等引起的水肿。 2、与高效、中效利尿剂合用，

15、增强利尿效果，预防低血钾。,【临床用途】,44,【不良反应】,久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时。 肾功能不良者禁用。 性激素样作用：可引起男子乳房女性化和性功能障碍，致妇女多毛症等。,45,依普利酮(eplerenone),新一代醛固酮受体阻断剂，受体选择性高。 轻度利尿作用 抗心肌和血管肥厚，抗纤维化，降低心血管事件的发病率和病死率，用于高血压和心力衰竭的治疗 主要不良反应：高血钾，性激素样不良反应少见。,46,二者结构不同但作用相同，无竞争醛固酮的作用。 【作用和用途】 作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道而减少 Na+的再吸收，抑制K+-Na+交换，排钠增加利尿。 K+排泄减少。 单用效果差，与噻嗪类合用治疗顽固性水肿。 【不良反应】 长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。 叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，可引起 巨幼红细胞性贫血。,阿米洛利、氨苯蝶啶,47,1、利尿，但作用微弱，临床少用。 2、抑制碳酸酐酶的活性，近曲小管HCO3-、Na+重吸收减少，集合管Na+ K+交换增多，尿中HCO3-、 K+和水排泄增多； 3、可抑制眼睫状体上皮细胞和脑膜血管 上的碳酸酐酶活性，减少房水和脑脊 液的产生，使眼内压和颅内压下降。,乙酰唑胺,48,【临床用途