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1、革兰阴性杆菌的 耐药趋势和治疗策略,一、革兰阴性杆菌的耐药监测,NPRS 1994-2005 CHINET 2005,2004年革兰阴性杆菌的菌种构成（1985株）,NPRS data,2005年的菌种构成 （2004株）,大肠埃希菌耐药趋势 1994-2005年,2005年大肠埃希菌敏感性（494株）,肺炎克雷伯菌耐药趋势 1994-2005年,2005年肺炎克雷伯菌敏感性(350),中国ESBL的检出率,2005年全国NPRS数据 大肠埃希菌： 53.0% 肺炎克雷伯菌：43.9% 瑞金医院住院患者监测数据,2007年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,2007年12家医院136
2、2株产ESBL克雷伯菌属耐药率（%）,2007年12家医院1882株非产ESBL克雷伯菌属耐药率（%）,2007年12家医院3462株产ESBL大肠埃希菌耐药率（%）,2007年12家医院3065株非产ESBL大肠埃希耐药率（%）,中国ESBL的特点,1、ECO为主； ECO KPN，53% VS 43% 2、CTX-M为主； ECO S%：CAZ 71.6 % VS CTX 40 %,中国10家医院ESBL基因型（2003）,%,SSBL（ESBLAmpC)发生率,医院 ESBL(%) SSBL in ESBL(%) 北京协和医院 大肠 41.9 3.6 肺克 31.1 19.7 北京大学3
3、院 大肠 27.3 2.0 肺克 17.3 10.1 广州中山 大肠 40.3 10 肺克 44.9 40,产ESBL 菌株的治疗,碳青霉烯类: 治疗成功率高 头孢菌素: 体外药敏和治疗反应不一致 TmpCo，氨基糖苷类和氟喹喏酮类的报道少,Wong-Beringer A. Pharmacotherapy. 2001;21:583-592.,CLSI 2007 Clarification in Glossary I For confirmed ESBL-producers, report as “R”.,Penicillins Cephalosporins I, II, III, IV Ora
4、l cephalosporins Monobactams,49,阴沟肠杆菌耐药趋势 1994-2005年,2005年阴沟肠杆菌敏感性（140）,2007年12家医院1231株肠杆菌属细菌耐药率（%）,不发酵糖GN菌,不发酵糖GN菌（如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌等）是医院感染最多见的菌种，该菌很容易在医院内各种潮湿的环境中生存，近年来各种插管、导管、机械通气等的应用不断增加，此类菌的检出也不断增多。 不发酵糖GN菌天然对多种抗菌药物不敏感，给临床治疗造成很大困难。,1994-2005年 3764株铜绿假单胞菌敏感率,NPRS data,2005年铜绿假单胞菌的敏感性（368株）
5、,2007年12家医院3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）,鲍曼不动杆菌的敏感率 1994-2005， 2220株,NPRS data,2005年鲍曼不动杆菌敏感性（346株）,2007年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,各医院多重耐药株数,各医院泛耐药株数,二、针对严重院内感染的治疗策略 （铜绿、不动杆菌）,快，强，正确,在1小时之内？ Tillou A et al. Am Surg 2004;70:841-4,需要及时、正确的抗菌治疗,呼吸机相关肺炎(VAP) 死亡率,75%,不适当(N: 16),58.3%,适当（
6、但时间延迟）(N: 36),29.4%,正确（覆盖好，及时）(N: 24),（均有显著差异）,Prospective, 76 例细菌学证实的 VAP,Luna CM et al Eur Respir J 2006,27:158-164,严格方案 1、联合用药方案,每种感染预备23个方案 例如： imipenem + amikacin pip/tazo + amikacin or cipro Etc,为什么联合应用抗生素？ 扩大抗菌谱？ 限制耐药产生?,如何联合(革兰阴性菌)? b-lactam Amikacin 或 Ciprofloxacin,2323株铜绿假单胞菌对各种抗假单胞菌抗菌药物敏感
7、性比较,2005，CHINET,给药后时间,Cmax,突变筛选窗,防突变浓度(MPC),最低抑菌浓度(MIC),2、剂量 足够剂量避免耐药,血清或组织药物浓度,时间和浓度依赖的抗生素,b-内酰胺类：时间 依赖 Time MIC 至少 40%,氨基糖苷类、氟喹诺酮类： 浓度 依赖 AUC / MIC 125,预测杀菌活性 Monte Carlo 模型,Sun HK Crit Care Med, 2005;33:2005.2222-7,预测杀菌活性 (院内肺炎, 铜绿假单胞菌, USA),头孢吡肟, 2g q 8h,亚胺培南 0.5g q 6h 美罗培南 1g q 8h,亚胺培南 1g q 8h,
8、头孢吡肟, 2g q 12h,Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032,预测杀菌活性 (Nosocomial blood stream infections, no enterococci, USA),第一步：救命 快，强,第二步：限制耐药 降阶梯,3、降阶梯策略,需要微生物学,Sampling for microbiology 取样送检,Why? First guidance De escalation,Direct microscopic examination Rapid Tests,Definitive identification S
9、usceptibility testing,Culture,What? Urine, blood, CSF drainage, pus Invasive procedures,4、碳青霉烯在严重感染经验治疗中的作用,but all carbapenems are not alike!,Imipenem Vs Meropenem,PK/PD (Monte Carlo simulation) Imipenem, 500mg q 6 h Equivalent to or better than Meropenem, 1g q 8 h,Sun HK Crit Care Med, 2005;33:222
10、2-7,Risk of seizures Imipenem: 0.4% Meropenem: 0.7%,56th Physicians Desk Reference, 2002,Meningitis Specific indication for Meropenem,Zhanel GG et al Drugs 2007;67:1027-52,Selection of Multiple Resistance Imipenem: No Meropenem: Yes,Khler et al, 1999, 2000,对碳青霉烯耐药的 铜绿假单胞菌和不动杆菌,b-内酰胺酶 Imipenem Merope
11、nem,膜通透 (OprD) Imipenem Meropenem,外排 Meropenem only,根据耐药表型分析耐药机制,注：*，需要进一步做IMP和MEM的散点分析,不动杆菌由外排引起的耐药,影响 Amikacin Quinolones Ceftazidime Meropenem Tetracycline Chloramphenicol Erythromycin Rifampicin Chau SL et al. AAC 2004;48:4054-5,对MDR铜绿假单胞菌的选择作用 In vitro and in patients,Imipenem Selects for carba
12、penem resistance only (Permeability),Khler et al, 1999, 2000,5. 如果是PDR-PA/AB,避开细菌的耐药机制： 妥布霉素能逃离氨基糖苷类钝化酶 氨曲南能逃离金属酶 米喏环素、替加环素能逃离泵出机制 亚胺培南R，美罗培南能逃离oprD缺失，可能有活性 美罗培南R， 亚胺培南能逃离泵出机制，可能有活性 老药新用：粘菌素、多粘菌素对PDR-PA/AB有效,粘菌素耐药的铜绿假单孢菌,发生率低 (5%) 会发生，特别是使用高浓度吸入剂型的CF患者,Li et al. 2005. Int J Antimicrob Agents. 25:11-25.,碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌 还剩下什么药？,粘菌素或多粘菌素B 舒巴坦 替加环素、米诺环素、多西环素 莫西沙星,谢谢,98,
