非无菌制剂生产工艺与质量控制技术培训

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1、非无菌制剂生产工艺与质量控制技术培训,GMP办公室 2014年04月,荣昌制药（淄博）有限公司 检查时间：2014.05.07-2014.05.09 日程安排： 05.07 首次会议：双方会面； 公司简要汇报药品GMP实施情况； 检查组宣读检查纪律、确认认证范围； 检查组介绍检查要求和注意事项； 产品质量年度回顾情况； 偏差处理、变更管理情况； 纠正与预防措施、实验室偏差处理（OOS）； 前次认证缺陷项目整改情况。,05.08 厂区周围环境、总体布局； 仓储设施、设备及物料的接收与质量控制； 工艺用水的制备与质量控制； 空调系统的使用、维护和管理； 质量控制实验室； 生产厂房的设施、设备情况；

2、 生产车间的生产管理与质量控制。,05.09 机构设置与人员配备、培训情况； 药品生产与质量管理文件； 生产设备、检测仪器的管理、验证或校验； 质量管理过程中受权人制度执行情况； 与有关人员面谈； 检查组综合评定、撰写检查报告； 末次会议。,检查内容： 机构与人员 组织机构及关键人员的设置及变更情况； 关键岗位操作人员、产品放行人的管理及培训情况； 进入洁净区人员卫生管理情况。 厂房与设施 洁净区的清洁与消毒； 洁净区的布局； 质量控制区、仓储区、辅助区的设置情况。 设备 纯化水系统；设备的维护、维修、清洁及使用情况； 仪器、仪表的校准情况,物料与产品 物料与产品的接收、贮存、放行、使用情况及

3、其相关记录管理情况； 直接接触药品的内包材情况。 确认与验证 工艺验证情况； 关键设备确认情况； 清洁验证情况； 空气净化系统验证情况； 公用系统验证情况（厂房设施、压缩空气系统）。,生产管理 生产操作与注册批准工艺的一致性； 关键区域人员行为规范情况； 生产设备及器具的清洁、灭菌； 生产设备及器具的状态标识；批生产记录； 称量设备的校准情况。 质量控制与质量保证 物料、中间产品、待包装产品及产品的审核、放行情况； 偏差管理、OOS、变更管理情况； 品种年度回顾分析情况；稳定性考察； 物料及产品的检验、记录及报告情况； 主要物料供应商的审计情况； 实验室管理情况。,缺陷项情况：（共十三项） 1

4、、空调、制水员工岗位培训内容未统一归档；药材原料库员工培训档案中，缺少中药材养护知识培训内容；（第27条） 2、外用制剂车间粉碎间与走廊之间无压差指示装置；（第53条） 3、2013年12月3日制剂三车间（外用制剂）空调机组初中效过滤器清洗更换记录内容不全，缺少清洗更换原因；2014年5月4日臭氧消毒记录中缺少臭氧灭菌器的工作电流值；（第86条） 4、外用制剂车间搽剂配药间电炸锅无设备编号；（第87条） 5、生测室空调机组初效压差表现场数值为50Pa（初效初始压差为12Pa），未及时记录并查找原因以进行维护或更换；（第91条） 6、成品库中烫伤油（批号140201）货位卡仅有报告日期无成品入库

5、日期；（第103条） 7、生测室空调系统性能再确认报告中，悬浮粒子监测数据原始打印纸未归档；（第148条） 8、复方大青叶合剂（批号：140304）批生产记录中，安瓿灭菌器自动打印记录操作人员未签注姓名及日期；（第160条）,缺陷项情况：（共十三项） 9、中药材、中药饮片养护操作规程中内容不具体，操作性不强；（中药制剂附录 第24条） 10、制剂三车间（配液灭菌间）盛放废液的不锈钢桶无状态标识；（第191条） 11、131201批苯甲酸钠辅料红外鉴别原始记录图谱未附在批检验记录中；烫伤油（批号140201）检验原始记录中液相、气相图谱未编页码；（第223条） 12、氢氧化钠滴定液（配制批号20

6、140331）未按药典规定方式储存；碘滴定液（配制批号20140213）未在阴凉处放置；（第226条） 13、甜梦口服液年度质量回顾分析报告（编码HG-2013-014）中，缺少委托生产的技术合同履行情况内容。（第266条）,其他存在问题的情况： 1、化验室冰箱无温度记录； 2、标准品和试剂混放在一起，无专柜或专层存放； 3、恒威恒湿箱温湿度没有在线打印； 4、化验室一压力表校验合格证脱落； 5、空调机房内一空调机组的送风湿度为34%不符合要求； 6、纯化水管路消毒方式不对； 7、清洁验证方案不合理。,新版GMP认证的感受 硬件看得很全：-生测室空调系统的运行 软件查得很细：-看公司的质量体系

7、 员工问得很多：-通过提问判断是否真的做了 水系统、空调系统的操作；检验的操作（原辅料的取样、试剂的配制）；验证方案的操作（灭菌柜、悬浮粒子的检测）。 对一些操作提出质疑：纯化水没有制定趋势分析图（没有制定警戒线、纠偏线）、纯化水的微生物检验结果全是零,培训议题,一、 2010版GMP关键点介绍,二、文件系统的建立,关于2010版GMP的思考 2010版GMP设施问题的讨论 制药设施设计与评价原则,一、 2010版GMP关键点介绍,关于2010版GMP的思考,药品监督管理理念的转变,符合性（分区合理、空间充足、人和物流合理设置、操作方便、安全生产）,实效性（生产柔性、绿色生产、精益生产、信息化

8、管理、易扩展）,有效性（高效生产、低能耗运行、维修方便、搬运方便、员工舒适性）,关于2010版GMP的思考,GMP管理的实质 减少因过程损失造成的污染； 优化资源配置降低产品实现的成本； 提高生产效率； 持续改进减少过程控制的费用。,关于2010版GMP的思考,GMP修订的指导思想 在98版的基础上进行完善与提升； 结合目前制药工业发展的技术水平； 突出制药生产过程的关键要素和环节； 纠正药品生产质量管理的形式化的理解。,关于2010版GMP的思考,目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？,厂房、设施不能有效维护 建筑物的损坏、破例、脱落不能及时修复；设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修；

9、设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复； 高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。,关于2010版GMP的思考,问题的根源 制药工程设计缺乏制药工艺、建筑、公用工程与生产运行的集成能力； 工艺设备缺乏对药品生产工艺要求的理解； 工艺设备、公用系统验证手段匮乏。,2010版GMP设施问题的讨论,什么是设施？ 来源于拉丁语“facilis”，其意是“容易”； 设施是运作（作业）能力的物理表达。 指所占用的土地、各种建筑物、各种生产和辅助设备、各类公用设施等。,2010版GMP设施问题的讨论,原则,第四节 辅助区,第三节 质量控制区,第二节 仓储区,第一节 生产区,生产设施/设备共

10、用设计原则； 生产区空间设计要求； 洁净生产区内部装修要求； 称量室设计； 除尘设计； 厂房照明设计。,仓储区的设计原则； 仓储区储存条件； 包装材料、高活性物料存放区设置； 接收区设计原则； 隔离区设置设施； 取样间设计原则。,质量控制实验室设置原则； 仪器室设置原则； 特殊样品或物料检测实验室；,休息室设置原则； 更衣室设置原则； 维修间设置原则。,2010版GMP设施问题的讨论,厂房与设施章节编写的指导原则 原则性规定,产品保护需要 洁净空气屏障 洁净生产操作与洁净保护 生产操作需要 区域划分 足够空间 平衡生产 批次划分与控制,生产与质量管理需要 生产辅助的支持 与流程控制的联系 有序

11、的物料周转的需要 其它 关键操作工序的要求 人机保护的需求,2010版GMP设施问题的讨论,与98版相比主要的变化 增加厂房与设施的总的设计原则 最大程度限制污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 明确药品与非药品产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO14644标准 不强调具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级之间的压差为10Pa 增加捕尘控制的系统要求,2010版GMP设施问题的讨论,称量操作质量风险分析与控制手段？,在称量操作有什么风险？ 污染 贮存 暴露操作 交叉污染 房

12、间 容器、器具 人为差错 标示转移 称量,降低风险的手段 设施 布局 房间空间大小 HVAC设计 流程管理 物料的领用与方法 物料称量控制 独立复核 集中转运 现场控制 物料编码 托板卡 人员控制 指定人员,2010版GMP设施问题的讨论,称量操作相关GMP要求 第四章 厂房与设施 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。,2010版GMP设施问题的讨论,称量操作相关GMP要求 第六章 物料与产品 第一百一十五条 应当由指定人

13、员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并做好标识。 第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。 第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。,2010版GMP设施问题的讨论,2010版GMP设施问题的讨论,热点问题1：厂房内的人流、物流分开？（No:40） 热点问题2：厂房应当有适当的照明、温度和通风（No:42） 热点问题3：生产设施、设备公用评价？（No:46） 热点问题4：关于非无菌制剂工厂的净化基本设置？ 热点问题5：专用的称量室？ 热点问题6：专门的防止粉尘扩散的措施？ 热点问题7：关于中间控制区的设置？

14、（No:56） 热点问题8：“有序存放”的目的？ 热点问题9：包装材料的“安全的安全区域” 热点问题10：接收与发运区域保护物料和产品的实现？ 热点问题11：独立的物料取样区？,2010版GMP设施问题的讨论,热点问题1：厂房内的人流、物流分开？（No:40） 人流、物流走向应当合理。 整体的布局考虑 人流与物料出入口的设置 人流、物流的分析、功能区域的划分,2010版GMP设施问题的讨论,热点问题2：厂房应当有适当的照明、温度和通风（No:42） 确保生产和贮存的产品以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响 公用生产、公用工程设备区域的设置 公用工程技术层的设置 舒适型工作环境的设置,201

15、0版GMP设施问题的讨论,热点问题3：生产设施、设备公用评价？（No:46） 基于风险的评级 评估的内容： 对公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析 设施与设备结构、清洁方法和残留,2010版GMP设施问题的讨论,热点问题4：关于非无菌制剂工厂的净化基本设置？ 强调药品生产工艺的要求 非无菌药品生产HVAC设置的目的？ 渗透 防止未经处理的空气成为污染源； 生产厂房应维持与外界成正压状态； 生产厂房应密布。 交叉污染控制 合理的梯度压差 温度与相对湿度控制 粉尘控制 排出气体（废气）中的粉尘处理 突出非无菌药品生产污染和交叉污染的控制目的 持续的环境监控数据证实,2010

16、版GMP设施问题的讨论,热点问题5：专用的称量室？ 专用的含义：专用的用途 鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素： 产品与操作人员之间的密封与隔离 交叉污染的控制 用于操作间室内清洁和设备清洁的设施 操作人员的更衣和设备清洗 各区域之间的隔离，如存储区、走廊、生产区 所用辅助用具，如铲子、量筒等,2010版GMP设施问题的讨论,热点问题6：专门的防止粉尘扩散的措施？ 强调特点区域设置防止粉尘扩散的要求 常见的专门措施一般采用单向气流保护、独立的除尘系统、专门的区域房间等手段,2010版GMP设施问题的讨论,热点问题7：关于中间控制区的设置？（No:56） 用于生产过程控制检测的区域 对于制剂生产中的生产过程控制操作，一般采取在单独、专用的操作间进行； 对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产区域设置过程控制台的方式。,2010版GMP设施问题的讨论,热点问题8：“有序存放”的目的？ “有序存放”含义要求物料存放应按品种、制造（生产）