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1、与质检员的沟通交流 -制药工程质量工作相关 质量监察部 2009年6月,各位同事： 大家好！ 很高兴能有机会和大家进行沟通交流，希望我的介绍能够有助于各位的工作。,提要： 一、GMP的相关知识 二、GMP对洁净厂房的基本要求 三、制药工程水系统洁净工艺管道的关注项 四、关于药用洁净厂房打胶的问题 五、关于密胺树脂洁净门的问题 六、洁净室门扇安装注意点,一、GMP的相关知识： 什么是GMP？ GMP 是Good Manufacturing Practices的缩写，称为药品生产质量管理规范。国家药品监督管理局为生产优良药品而制定的关于人员、厂房设施与设备、生产管理、 质量管理以及文件管理等方面的
2、标准规则。 实施 GMP的目的： GMP的实施赋予药品质量以新的概念，药品不仅应检验合格，其生产全过程也必须保证符合GMP的要求。,GMP（药品生产质量管理规范）是在药品的生产全过程中保证生产出优质药品的管理制度，是把发生差错事故、混药及各类污染的可能性降到最低程度的必要条件和最可靠办法，是药品在生产过程中的质量保证体系。它是为把药品生产过程中的不合格的危险降低到最小而订立的。GMP包含方方面面的要求：厂房与设施、设备、物料、人员和培训、卫生、验证、文件、空气和水的纯化、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告等各项制度和详细要求。 什么是原料药？由化学合成、植物提取或着生物技术
3、所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。,二、GMP对洁净厂房的基本要求： 第三章 厂房与设施（选其与质量控制相关项） 第十一条 在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 第十三条 洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。 第十四条 洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局
4、部照明。厂房应有应急照明设施。,第十五条 进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。 第十六条 洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。 第十七条 洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在45%65%。,第十八条 洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。 （称为洁净地漏
5、） 第十九条 不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。 第二十七条 根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。 第二十九条 对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。,制药厂房洁净室相关项： 电子产品洁净室与生物制药洁净室的根本区别在于颗粒控制和细菌控制。 洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平相协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。 洁净区应设置技术夹层或技术夹道，用以布置
6、风管和各种管线。 洁净区的室内装修应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。 洁净室地面应整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐撞击、不易积静电、易除尘清洗（如采用环氧自流平地坪或PVC地板）。,洁净室的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗、密封性能好。门窗不应采用木质等引起微生物繁殖的材料，以免生霉或变形。门窗与内墙宜平整，不应设门槛，不留窗台。洁净室内的门宽度应能满足一般设备安装、修理、更换的需要。气闸室、货淋室的出入门应有不能同时打开的措施。 洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高的技术夹层布置管线要求的净空高度。 需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面、顶棚宜
7、刷涂料饰面。 送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送、回风系统相适应，并易于除尘。,100级洁净区（室）不得设置地漏。 药品生产厂房洁净车间内,经常会有局部百级区,或要求某一个房间或几个房间为百级,或要求某个房间内部分区域为百级,这些百级区面积一般都不大,从几十平方米到几平方米甚至零点几平方米不等,通常为一个洁净区内工艺流水线的一部分,但它们在洁净厂房中都有着非常重要的作用。它们往往是该车间工艺流程的核心部位。比如:兰州生物所的灌装间、轧盖房间、混合稀释间等；东瑞制药的清洗站精洗间、灌装间、轧盖间、三合一设备区域等。 以兰生所为例：总共净化面积5886，局部最高洁净级别为百级（AB）。
8、FFU区域的面积为800，FFU集中布置在轧盖间和分装间，此部分为整个疫苗生产线的核心中的核心部位。根据欧盟GMP要求，此部分必须用A+B的送风方式。即在设备区域必须满足A级（相当于百级），在设备外侧部位必须满足B级（相当于静态百级动态万级）来保护A级区域。,根据药品生产质量管理规范(GMP)要求,药品生产厂房根据生产品种不同,百级区为车间流水线一部分,整个流水线还包括万级区或十万级区。百级区一般层高较低(2.8),环境封闭,对噪声要求较高(洁净厂房设计规范要求65dB)。百级洁净室照度值国内GMP要求300 lx、欧盟GMP要求500 lx ，但不得超过700 lx，会影响操作者的情绪 。
9、洁净室内各种管道（支架）、灯具（嵌入式）、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位。,三、制药工程水系统洁净工艺管道的关注项： 纯化水、注射用水和纯蒸汽的管道应是316L不锈钢无缝电抛光管，Ra 值 0.5 m。 管道设计应符合ASTM -270。应提供熔炼炉号、制造号、制造材料的证书。熔炼炉号在安装现场应可见。不再需要外部抛光。 （进口材料要提供商检报告） 所有连接应轨道焊接，表面抛光Ra 1.6 m，其他非焊接的连接应使用卫生型快开连接，垫圈为PTFE 。 管道安装应保证循环回路上没有死角。可允许的最大死角为3D或更小。（3D：阀中心前的管段长度 3倍的管内径）,全
10、部管路应维持至少0.51/100的斜度，可实现完全排空而不积液。（纯水、纯蒸汽、注射水管路） 阀门应是隔膜型式（卫生型），使用点的阀门应是零死角的隔膜阀。（单隔膜、双隔膜。双隔膜是EPDM / PTFE）,参 考 值,不锈钢管的各部分之间以及管道和配件之间的连接通常为轨道焊接（除非使用卫生型的卡箍）。轨道焊接由自动工艺进行，不添加“充填材料”，在惰性气体环境的保护下进行。因此焊接工艺/方法、使用的焊接设备/供应商和操作员（焊接工人）的技艺非常重要。焊接和检查程序应形成文件，持续满足GMP的要求，用于水系统的最后的系统验证。 所有焊接需要射线照片、编号和适当的证明文件。可选择提交100%的内窥镜
11、和视频照片。（见洁净不锈钢管道焊接施工质量控制程序中的记录表） 焊接控制的关键项：,管道配装完成后，进行压力测试、酸洗钝化。（压力测试的用水是纯水，不得使用自来水）、（酸洗样件确认，主要是看酸洗效果来确定配液比例） 系统气密性测试：系统用纯度为99.99%以上瓶装氮气进行压力测试，压力试验值为0.6MPa，用肥皂水检查各个焊口和阀门连接处，保15分钟压降不超过0.2kgf为合格。 系统压力试验：用纯化水对系统进行压力试验，压力测试值为0.6MPa，保压2小时压降不超过0.02MPa为合格。 纯化水、注射水管道处理（清洗、钝化、消毒）流程为: 纯水循环预冲洗 管道碱洗 纯水冲洗 管道酸洗 纯水冲
12、洗 管道钝化 纯水冲洗 注：酸碱液必须经中和稀释后方可排放。,碱洗目的：清洗管道内壁的油污、杂物及其它有机物。 酸洗目的：为钝化处理创造条件，使管道表面趋于均匀平衡，保证形成优质的钝化膜。 钝化目的：在管道内壁形成富铬钝化膜，提高管道的抗腐蚀性和稳定性。 注：所用原液酸是分析纯（做实验用的化学算）、酸洗样件做蓝点测试（测酸洗钝化后管壁是否含有游离的铁离子）,四、关于药用洁净厂房打胶的问题： 洁净厂房的板缝打胶是维护结构的一个重要工序。以往在电子类洁净厂房施工时，部分工人习惯将胶瓶口是切成一个平口，将胶枪保持和板缝垂直，沿板缝将胶挤出，胶基本上和板边平齐，然后用手指一抹。因为手指表明成圆弧型，所
13、以这样成型的胶缝会成一个圆弧型的下陷（没有与板边平齐）。 这种现象在GMP认证中虽然没有强制的规定，但在生物洁净厂房中是一大忌讳，可以说这条缝隙是藏污纳垢的地方。在生物洁净厂房板缝打胶时，一定要与板边平齐，这样不仅美观而且易于清理。具体方法如下：胶瓶口要切成斜角，挤在板缝上的胶一定要高出板边（至少2mm），再用喷壶将事先加过洗洁精的水溶液沿板缝喷洒，一定要全喷上，然后再用平的塑料刮板沿缝隙把高出板面 的胶刮掉。这样的胶缝就与板面平齐，而且不容易污染 板边，既美观又符合生物洁净厂房建设的基本要求。,五、关于密胺树脂洁净门的问题：（以东瑞项目为例） 门扇设铝合金边框，门体上安装永磁铁，升降式不锈钢
14、铰链，无需闭门器。 双层玻镁板，玻镁板的厚度在5mm以上，密胺树脂板厚度3mm，颜色需业主确定，门板内填充铝蜂窝材料，粘结胶应选用环保型，涂胶应均匀，粘结应牢固，板面要平整。各种材料的选择应满足国家相关标准要求。 上部设隐藏式不锈钢暗插销，插杆为不锈钢材质，对应门框上的孔内设置暗盒。 双层中空玻璃视窗，内置干燥剂，5mm厚钢化透明玻璃，玻璃与门扇表面齐平，玻璃90度角部为圆角，圆角半径为100mm。,U型不锈钢把手，选用对穿螺丝夹紧门板。门锁固定要选用对穿螺丝。螺丝和门扇表面的接触处须加软垫层，以避免因挤压出现板面开裂。 互锁装置、插销、铰链与门体的连接应牢固可靠，防止门体出现局部开裂、变形。
15、 门扇底部设置活动式气密下压条。 来货须提供相关材料检测报告和材质证明。门锁等五金样品、门窗小样须提供业主确认，批准后采购和生产。 项目部派相关人员到生产厂考察，确认产品是否符合要求。,六、洁净室门扇安装注意点： 由于门扇与门框间的缝隙要求一般为2mm或3mm，是一定值，所以在生产过程中要对门扇与门框的几何尺寸进行严格的控制，最好使用自动化设备（数控机床）进行生产下料工作。因为下料的误差如果太大，很容易影响门扇最终的安装效果。若是手工下料，那么1mm或者以上的误差都是有可能的。以前对由数控机床切割的FFU龙骨长度进行过抽检，发现误差大概在0.2mm左右（由于无法进行精确测量，所以此数值为估算）
16、，所以数控机床下料的尺寸误差比手工下料精确很多，是可以信任的。,对门扇几何尺寸的控制主要包括： 1）门扇框的长宽； 2）门外框的长宽； 3）门扇板材的长宽； 4）制作完成后门扇的长宽及对角线长度。 门框的安装主要控制垂直度和门框上下口的宽度。将门框与墙板固定时，先使用小号麻花钻头将门框与墙板边框（包括中置连接材）打孔，两孔位置要重合，再用自攻螺丝将门框与墙板固定。如果不打孔，直接用自攻螺丝进行连接固定，由于螺丝攻牙过程会产生往外拉的力，很容易把门框位置拉偏，影响到门框的垂直度或者上下口的宽度，最终影响到门扇安装好后的效果。,铰链的安装很容易影响到门扇安装的最终效果，以兰生所洁净门为例对此进行说明。此项目所用门的铰链安装在门框正面，分为两部分，门框上安装一半，门扇上（带轴）安装一半，门框安装好后将门扇往门框上一挂即可。铰链的安装最好在工厂只完成一半，也就是只安装门框上的铰链，位置要统一，但肯定会有误差。另一半铰链要到现场安装。在开始安装时，先用木楔子将门扇与门框间的缝隙调整到预先的设计值（2mm或
