解热镇痛药和非甾体抗炎药_6

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1、第四章,解热镇痛药和非甾体抗炎药,教学内容：,一、 解热镇痛药,二、 非甾体抗炎药,三、 抗痛风药,学习目标：,一、 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、,安乃近和贝诺酯的化学结构和理化性质。,二、熟悉羟布宗、吲哚美锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构及理化性质。,了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的结构特点及主要理化性质。,教学重点：分析阿司匹林、对乙酰,氨基酚、安乃近和贝诺酯的化学结构特点，并根据其结构特点分析与之相关的理化性质。,解热镇痛药:是指能使发热病人的体温恢复正常,同时又具有中等强度镇痛作用的药物,其中大多数药物还兼有抗炎、抗风湿或抗痛风的作用。,非甾体抗炎药大多具有解热、镇痛的作用，但在临床上主

2、要作为抗炎和抗风湿药物使用。,第一节,解热镇痛药,镇痛作用,该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，其作用部位在外周，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。,抗炎作用,大多数有抗炎作用，除乙酰苯胺类药物外。 对风湿病、通风能减轻其疼痛症状。 不能根治,不能阻止疾病发展。,作用,使发热的体温恢复正常 消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等），钝痛,作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂,作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热 抑制外周组织前列

3、腺素的生物合成镇痛,致痛物质,H+，OH-，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素,解热、镇痛、消炎,区别,吗啡类镇痛药 解热镇痛药 作用机制: 作用于阿片受体 抑制PG的生物合成 适应症: 中枢镇痛、 外周钝痛 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制 外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,解热镇痛药的分类,1、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取分离到水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水杨酸。,1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟

4、了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 1875年巴斯（Buss）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。,1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1898年）由德国化学家霍夫曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸，又名阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,阿司匹林是一个优良解热镇痛、,及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成的新用途，为临床常用药物。,对水杨酸进行一系列的结构修饰，可制成各种盐、酰胺、酯

5、等。目前应用于临床的主要有：,H3N-CH（CH2）4NH3,|,COO-,+,赖氨匹林,阿司匹林铝（4-4）、乙氧酰氨（4-5） 、贝诺酯（扑炎痛，4-6）等。,结构改造后的药物，增强了解热、镇痛、抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺激性。例如：5-对氟苯基乙酰水杨酸,对乙酰水杨酸5位上的H原子被F基团取 代后，可以明显增强镇痛、抗炎的作用，对 胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图（4-7）,2、乙酰苯胺类,乙酰苯胺曾以“退热冰” 的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。具有较强的解热镇痛作用，退热好，但连续或大剂量使用后易中毒，会导致高铁血红蛋白症，毒性较大，临床上已停止使用。,在研究苯胺和

6、乙酰苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大，无临床使用价值。,通过对氨基酚药物结构中氨基的乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热息痛，4-9）。结构如下：,解热镇痛作用较强，毒副作用较小。,将对氨基酚的羟基醚化，合成制得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，4-10）。结构为：,自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视,网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,利用前药原理，将阿司匹林化学结构 上的羧基与对乙酰氨基酚

7、上的酚羟基形成 酯，称为贝诺酯。在体内酯键水解，还原 为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗 效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏,膜的刺激性，对治疗风湿性关节炎及解热镇痛有效。,3、吡唑酮类,吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人，具有良好的抗炎、抗风湿的作用。 1884年合成安替比林-研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物安替比林。,H3C,C3H,在安替比林分子中引入二甲氨基合成得到氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发。 解热镇痛作用比安替比林优但作用稍慢。结构如下：,CH3,H3C,H3C,CH3,曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似，氨基比林和安替比

8、林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰。,在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热毒性较低，但仍 可引起粒细胞缺乏症水溶 性大，可以制成注射剂。,H3C,CH3,CH3,发现-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 作用类似Aminophenazone 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风,毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响,发现羟布宗,1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小,吡唑酮类药物研究发现的过程小结：,安替比林,安乃

9、近,羟布宗,氨基比林,二、稳定性,阿司匹林化学结构中含有酯键，稳定性较差，容易水解。在干燥空气中稳定性较好，遇湿气即缓慢水解生成水杨酸和醋酸。,本品的水解产物水杨酸，由于分子中含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化变色，碱、日光照射、升高温度、微量的重金属,离子均可加快氧化反应的进行。,对乙酰氨基酚在空气中比较稳定，在水溶液中的稳定性与溶液在pH值密切相关。,安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气中的氧、光线、温度、pH值、微量重金属离子等可以加快氧化分解反应的进行。,本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中

10、贮存。在制备注射液时，需用新鲜注射用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通入,惰性气体保护。,三、典型药物,（一）、阿司匹林（Aspirin）,2-(乙酰氧基)苯甲酸 、 乙酰水杨酸,白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。,1、水杨酸的合成,+ CH3COOH,无水操作 反应终点控制：Fe3+,2、性质,水解性 ,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,本品的NaOH或Na2CO3溶液，加热、放冷后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉淀，并产生醋酸的臭气。反应为：,+ H2O ,+

11、 CH3COOH,利用酯键易水解的性质，可供本品的鉴别和制剂的含量测定。反应如下：,+ Na2CO3 ,+ CH3COONa,+ H2SO4,2,2, +Na2SO4,CH3COONa + H2SO4,CH3COOH + NaHSO4,分子结构中无游离酚羟基，遇FeCl3试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇FeCl3试液，生成紫堇色的配位化合物。,+ Fe3+ ,紫堇色,+ H2SO4,2,2, +Na2SO4,CH3COONa + H2SO4,CH3COOH + NaHSO4,分子结构中无游离酚羟基，遇FeCl3试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分

12、水解产生水杨酸，若遇FeCl3试液，生成紫堇色的配位化合物。,3、主要杂质及检查,游离水杨酸、酚类、酯类。,例如：,紫堇色,+ Fe3+ ,水杨酸和、酚,酯类,不溶,水杨酸氧化成醌类物质导致阿司匹林成品变色,O,O,黄色,+,蓝至黑色,副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服 用后可产生。原因与抑制PG合成有关。 花生四烯酸有二条代谢途径：一是通过 环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生 成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作 用，当PG时，内源性支气管收缩物质 占优势哮喘。,本品水解的产物水杨酸其分子结构中具

13、有酚羟基，易被空气中的氧氧化，因此，在选择剂型时，通常选择其固体制剂如：片剂等。在制剂中常添加一些有机酸（如：酒石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止其水解、氧化变质。,4、临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,1.胃肠道反应 恶心、呕吐、加重诱发溃疡 1)酸性较强直接刺激胃粘膜引起； 2)长期使用引起胃粘膜损伤诱发和 加重溃

14、疡 溃疡者禁用。 2.凝血障碍 有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血酶原血症、VK缺乏者禁用。 3.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克,不良反应,4.水杨酸反应 剂量过大（5g/日）出现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱，应立即停药。 5.瑞夷（Reye）综合征 在有病毒感 染发热的小儿或青年服用易发生，表现 为惊厥、呕吐、谵妄及昏迷等，少见但可致 死。,（三）构效关系,1. 水杨酸阴离子是活性必要结构。,2. 酸性 ，保持镇痛作用，抗炎活性 。,3. COOH，-OH位置有变，活性消失。,（二）、对乙

15、酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基苯基)乙酰胺 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛,化学名：,1、理化性质,白色结晶或结晶性粉末，微带酸性，,无臭、味微苦；略溶于冷水，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮；熔点1681720C。,（1）、稳定性,空气中很稳定，水溶液中的稳定性与 溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其 t1/2为21.8年（25）。,（2）、水解性,结构中具有酰胺键，在酸性或碱性 介质中水解生成对氨基酚和醋酸。,H+/OH-,+ H2O,NH2,+ CH3COOH,|,能发生芳香第一胺的反应。在酸性条件下，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再,加入碱性-苯酚试液，生成猩红色的偶氮化合物。,（3）、鉴别反应-1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色。,鉴别反应-2,芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。,2、合成：主要有三种方法。,杂质，对氨基酚,（1）、以硝基苯酚钠为原料合成,Na,O,N,O,2,H,O,N,H,2,H,2,N,N,H,C,O,C,H,3,F,e,/,H,+,A,c,O,H,（2）、以对硝基氯为原料,Cl,N,O,2,H,O,N,O,2,H,2,N,O,H,CH3COOH,NaOH,H2SO4,Fe,H+,H,2,N,N,H,C,O,C,H,3,（3）、以苯