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1、1,间接药物设计,直接药物设计,基于结构的药物设计（Structure-based drug design, SBDD）,2,基于配体结构的药物设计直接法,已知活性化合物,结构分析,QSAR,合成,虚拟受体,活性测试,结构优化,先导化合物,药效基团,候选药物,3,第二节 基于配体的药物设计方法之一 定量构效关系（QSAR）,4,QSAR是指定量的构效关系，是使用数学模型来描述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。其基本假设是： 化合物的分子结构包含了决定其物理，化学及生物等方面的性质信息， 而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物活性。 进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性也应该存在
2、某种程度上的相关！,找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。,QSAR 发展历史,1853年，英国医生Snow首次应用氯仿为维多利亚女王实施无痛分娩手术后，开始深入研究吸入性全身麻醉药，确定了首先测定药物沸点和饱和蒸汽压的实验原则 这是历史上人类首次考虑到药物分子的理化性质与生理活性的关系，是构效关系研究的雏形。 1863年法国斯特拉斯堡大学Cros博士
3、的论文，他发现在哺乳动物体内醇类的毒性随着其水溶性的降低而增加，最终可以达到一个最大值。 这是关于分子结构和生物活性之间关系的最早文献报道。 1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown在研究一种生物碱的碱性N原子甲基化前后的生物效应后，提出了化合物的生理活性依赖于其组分的理论，即生物活性应该是化合物组成C的函数： f（C） 这就是著名的Crum-Brown方程。,1893年，Richet发现一些简单有机物的细胞毒性与其水溶性成反比关系。 在十九、二十世纪之交，Meyer和Overton各自独立的发现，一组有机化合物的麻醉镇定作用与其橄榄油水分配系数存在相应关系。 Ferg
4、uson在1939年提出了挥发性有机物的镇定作用和其在媒介中的相对饱和度之间的热力学相关性. 二十世纪30年代Hammett研究了有机物毒性与分子电性效应()之间的相关性，提出有机物芳环上取代基的电性效应可表示为 =log(Kx/Kh) Kx和Kh分别是取代和未取代时化合物的电性常数，而且认为化合物的毒性或麻醉作用与溶解度相关。 二十世纪50年代Taft发展了SAR方法，提出立体参数，把Hammett的思想扩展到脂肪族化合物。指出 Es=log(KS/KH) KS和KH分别是取代衍生物和未取代母体化合物的水解速率常数，即体系分子的空间效应可由化合物的水解速率常数决定。,7,重要参数1：疏水性参
5、数,油水分配系数，也就是正辛醇/水分配系数,P 分配系数 High P value : hydrophobic(疏水的) Low P value : hydrophilic (亲水的),8,logP的获得,计算上： 通过加和基团或者原子的疏水常数来计算分子的logP值，分别称为ClogP和AlogP。可由软件sybyl或hyperchem计算得到。,实验上： 摇瓶法 高效液相色谱法,9,logP与p,p = log PX - log PH PH = 母体化合物的分配系数. PX = 取代的母体化合物的分配系数.,logP: 化合物的疏水性 ：取代基的疏水性,p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，
6、取代基比氢亲水,10,疏水参数对logP的影响,分子结构的改变对logP有显著的影响，通过对先导化合物的结构修饰，可以改变其物理性质，调节通过血脑屏障的难易程度，从而使药理作用往有利的方向发展。 引入下列基团到脂肪族化合物中，其logP递降顺序大致为： PhMeClCRCO2MeNMe2OMeCOMeNO2OHNH2CO2HCONH2 引入下列基团到芳香族化合物中，其logP递降顺序大致为： PH C4H9 I Cl Ar OMe NO2CO2H COMe CHO OH NHCOMe NH2 CONH2 SO2NH2,p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，取代基比氢亲水,11,12,13,重要参
7、数2：电性参数,Hammett 常数 s,Hammett在1935年提出用参数s来表示取代基的电性效应：,：苯甲酸和相应的取代苯甲酸在25摄氏度水溶液中的电离常数。,，,值的正负可以反映基团吸电子或者给电子能力（吸电子基，正值；反之负值） 值的大小可以反映相应能力的强弱。,需要注意的是： （1）常可利用的是间位或对位取代基常数 ，由于邻位取代基既有电性效应，又有立体效应（熵效应），故没有可资利用。 （2）有加和性，依据是线性自由能关系。 （3）许多取代基的值不易获得。,14,15,重要参数3：立体参数,Taft参数- ES,kS= 酰基上取代的乙酸甲脂的酸水解反应速率常数。 kH = 乙酸甲脂
8、的酸水解速率常数；,取代基越大，Ks越小，水解速率越慢， Es越负； 取代基越小，Ks越大，Es越大,-CCl3 Es=-2.06 -CF3 Es=-1.16,二十世纪50年代,16,摩尔折射率（Molar Refractivity, MR),MW = 分子量 MW/d ：近似体积,分子越大，摩尔折射率越大,由于摩尔折射率有良好的加和性，因此可以通过加和基团的摩尔折射率来获得整个分子的摩尔折射率。,Verloop立体参数 根据键长键角以及范德华半径计算获得。,17,定量构效关系方法大体可以分为,18,二维定量构效关系(2D QSAR) 方法,取代基多参数法：Hansch法,Free-Wilso
9、n法,19,经典的QSAR模型Hansch模型,1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：,logP是疏水参数， Es是立体参数，是电性参数。a, b, , d是方程系数,Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发展历史中的里程碑。 Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。,在QSAR中，因变量活性参数通常以产生标准生物效应时药物的物质的量剂量或物质的量浓度的负对数(log1/C)表
10、示。,c可以是半数有效浓度EC50、半数抑制浓度IC50、半数致死量LD50、半数有效剂量ED50和最低抑制浓度(MIC)等,20,优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以用来预测活性和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计，因此在药物设计中取得了广泛的应用。,在Hansch方法的指导下，人们成功地设计得到了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。,其中logP是疏水参数， Es是立体参数，是电性参数。a, b, , d是方程系数,21,Hansch模型的实现步骤,从先导化合物出发，设计和合成首批化合物； 用可靠的定量方法测试活性； 确定及计算化合物及取代基的各种
11、理化参数和常数； 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程； 通过所建立的模型阐明影响生物活性的主要结构因素； 根据影响生物活性的结构因素定量地设计第二批新的化合物，并预测活性。,对样本（即化合物结构）也有一定的要求，这些要求包括：,1）结构特异性作用的化合物，应有相同或相似的基本结构，以保障化合物与同一个靶位作用，亦即有相同的作用机理。这是因为线性自由能相关分析是以药物与靶位分子的物理化学作用为基础的。若母体结构不同，常需引入指示变量，但使用时须十分小心。,2）为保证多元统计分析得到的回归方程有足够的推广能力，即在预测未知化合物的活性时，化合物的物理化学性质或取代基团的
12、性质要有足够大的差异。例如包含有疏水性或亲水性，推电子或拉电子，位阻大或位阻小的各种化合物，生物活性强度的变异有一个或数个数量级(一个或数个对数单位)。,3）其它模型相比，线性模型其自身的优点，如因果关系明确，因变量与某独立变量之间是“正相关”还是“负相关”，可以从线性关系式中独立变量前的系数是“正”值还是“负”值直接判断。,23,m-X p-Y Es(meta) log (1/C)obs log (1/C)a log (1/C)b H H 0.00 0.00 1.24 7.46 7.82 7.88 F H 0.13 0.35 0.78 7.52 7.45 7.43 H F 0.15 -0.0
13、7 1.24 8.16 8.09 8.17 Cl H 0.76 0.40 0.27 8.16 8.11 8.05 Cl F 0.91 0.33 0.27 8.19 8.38 8.34 Br H 0.94 0.41 0.08 8.30 8.30 8.22 I H 1.15 0.36 -0.16 8.40 8.61 8.51 Me H 0.51 -0.07 0.00 8.46 8.51 8.36 Br F 1.09 0.34 0.08 8.57 8.57 8.51 H Cl 0.70 0.11 1.24 8.68 8.46 8.60 Me F 0.66 -0.14 0.00 8.82 8.78 8
14、.65 H Br 1.02 0.15 1.24 8.89 8.77 8.94 Cl Cl 1.46 0.51 0.27 8.89 8.75 8.77 Br Cl 1.64 0.52 0.08 8.92 8.94 8.94 Me Cl 1.21 0.04 0.00 8.96 9.15 9.08 Cl Br 1.78 0.55 0.27 9.00 9.06 9.11 Me Br 1.53 0.08 0.00 9.22 9.46 9.43 H I 1.26 0.14 1.24 9.25 9.06 9.26 H Me 0.52 -0.31 1.24 9.30 8.87 8.98 Me Me 1.03
15、-0.38 0.00 9.30 9.56 9.47 Br Br 1.96 0.56 0.08 9.35 9.25 9.29 Br Me 1.46 0.10 0.08 9.52 9.35 9.33,Hansch模型应用举例,预测结果,一系列抗肾上腺素的活性化合物,24,QSAR 方程a: (用两个变量) 值越大越好 log (1/C) = 1.151 - 1.464 s + 7.817 (n = 22; r = 0.945) 疏水性、电性效应 QSAR 方程 b: (用三个变量) log (1/C) = 1.259 - 1.460 s + 0.208 Es(meta) + 7.619 (n =
16、22; r = 0.959) 还考虑到了立体参数, = 疏水性参数 = Hammett电性效应（吸电子基团为正值） Es(meta) = Taft 立体参数,Hansch模型应用举例,提高X,Y位置上取代基的疏水性，有利于提高生物活性，供电子基团的引入有利于提高生物活性,氟哌酸是喹诺酮类抗菌药的一类，商品名为诺氟沙星，由古贺弘利用Hansch方程进行了一系列QSAR研究而设计。活性的理论计算值为6.38, 实验值为6.63。这是Hansch方法指导药物设计的成功范例。,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,Free-Wilson模型,基本假设 对于母体骨架相同的系列化合物，它们的活性是某些特定位置上的取代基所产生的活性加和,其中A是基准化合物活性的负对
