肝胆、胰肿瘤进展2018.08

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1、肝、胆、胰腺肿瘤内科治疗进展 北京肿瘤医院消化内科 李燕,肝癌 肝癌 继发性 原发性 肝细胞癌 混合型 胆管细胞癌 （90%）,流行病学,全球 高发:东南亚与非洲撒哈拉沙漠以南（新加坡、泰国、菲律宾、 中国、日本、莫桑比克、南非、马来西亚、印尼等） 中发: 意大利、西班牙、东欧南部； 低发: 英、美(阿拉斯加除外)、北欧、加拿大、澳大利亚等。 中国 高发于江苏、福建、广东、广西等东南沿海地区 如江苏的启东，福建的同安，广东的顺德，广西 的扶绥等。 死亡率 全球： 男 第3位，女 第7位，25万/年 中国： 第3位，11万/年（占全球45%）,病因,过去 营养、饮酒、肝吸虫等 现在： 病毒性肝炎

2、(乙型、丙型、丁型)-我国 HCC 90%有乙肝背景 黄曲酶毒素和饮水污染等。 饮水污染（塘水或宅沟水）、吸烟、 饮酒、遗传因素等。,病理分类,1901年Eggel分类： 巨块型 结节型 弥漫型,HCC生物学特性,小肝癌： 直径 2cm 66.7%为二倍体（diploid） 突破包膜少、癌栓少 切除后5年生存率高 大肝癌： 直径 2cm 92.3%为异倍体（aneuploid） 癌栓多、切除后5年生存率低,发展与病程,HBV感染10年 AFP增高 1年 临床定位（肿瘤2cm） 8月 临床症状4月 功能失代偿2月 死亡 干预、治疗： 早期肝功能代偿期，肿瘤2cm 90% 可手术切除， 5年生存率

3、90%； 中期临床症状，肝功能失代偿 20% 可手术切除， 5年生存率20%。,临床表现,早期多无症状。 晚期：腹痛多为首发症状，纳差、消瘦、腹胀、发热、黄疸； 其它：出血倾向牙龈出血，鼻纽； 腹泻、右肩痛（易忽略） 体征： 肝硬化 肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、脾大、腹水、黄疸 进行性肝肿大或上腹肿块 旁癌综合症 红细胞增多症（510%）肝癌细胞产生促红素 低血糖症（1030 %）肝癌细胞异位分泌胰岛素 或胰岛素样活性物质。 其它 男性乳房发育、高血钙、高纤维蛋白原血症、高胆固醇血症、 血小板增多症、高血压、高血糖等。,实验室诊断,AFP: 1956年首次在胎儿血清中发现，1964年在HCC患

4、者血中检测到， 正常情况下，出生后一年内应降至正常，我国HCC病人约6070 AFP 。急慢性肝炎、肝硬化的阳性率2050，但一般 1000 g/L ，有大片肝坏死的急慢性肝炎阳性率较高。 意义： 早诊-肿瘤越大，阳性率越高，可早于症状8个月； 亚临床复发早诊； 与肿瘤大小相关； 与病理分级相关，分化程度越低浓度越高； （胆管细胞癌阳性率3.65.2，混合细胞癌阳性率17.137.4， 纤维板层型肝癌很低；肝母细胞瘤84.6100）； 疗效评价-术后，一般在2个月内降至正常，若虽有下降但未降至 正常则提示手术不彻底。 预后,-GT：阳性率2255，有助AFP阴性的诊断， 但假阳性较多。 AKP

5、: 阳性率24.8，AFP阴性者，阳性率16.7 ， 有一定特异性，但敏感性不高。 肝功能指标：胆红素、A/G倒置 肝功能失代偿； 凝血酶原时间低于50%N 不能耐受手术； GGT 肿瘤巨大、肝内静脉瘤栓、 活动性肝病； 病毒性肝炎感染指标乙肝五项全阴性， 可排除肝癌。,影像学诊断,US：确定肝内占位，确定占位性质（实性或液性），排出血管瘤； 确定位置及周围血管的关系；病检易行。 长处：无创、价廉、敏感、无放射性、方便易重复。 不足：盲区（右膈下、左外叶上段）、易受其它肝病影响、 人为因素影响大。 CT：能显示直径1cm肿瘤 MRI：能获得横、冠、矢状面图像；对软组织分辨率高； 无放射性、对血

6、管瘤诊断优于CT；无需增强即可显示静脉分枝。,肝癌的转移,血道转移肝细胞癌主要转移方式 门静脉 肝内播散 肝静脉 肺及全身转移 淋巴转移 胆管细胞癌主要转移方式 直接蔓延、浸润、种植 肝外转移以肺最常见（492 ），其次为骨（脊椎、髂骨、 股骨、肋骨）； 淋巴结（肝门、肝周、胰周、主动脉旁、腹膜后、锁骨上）、 肾上腺、横膈、腹膜、胃、结肠、肾、脑、脾、纵隔、甲状腺等,并 发 症,上消化道出血、 肝癌结节破裂出血、 肝功能衰竭、胸腹水、 感染、发热、 肝性昏迷、肺梗塞。,肝细胞癌与胆管细胞癌的共同点：,中晚期临床症状和体征； 影象学检查表现实质性占位病灶； 相近的实验室检查结果（AFP除外）,肝

7、细胞癌、胆管细胞癌的不同点：,肝细胞癌 东南亚、非洲东南部多发； 病因：黄曲酶素、污水、吸烟、饮酒等； 发病率男女； 90%有乙肝、肝硬化背景，常伴门脉高压； AFP多，（70 ）； 上腹局限包块不明显，黄疸出现晚； 动脉血管造影示癌灶内血供丰富； 病理：大结节、有包膜质软、梁型或腺泡 型、血窦多而结缔组织少； 常侵犯血管(肝静脉与门静脉)； 血行转移为主； 癌结节破裂出血多见； 病程长、进展慢、手术切除率高、预后好。,胆管细胞癌 无明确地理分布； 病因：避孕药、胆石症、胆管囊性扩张等； 发病率男女，发病年龄大10岁； 常无HBV、HCV感染、肝硬化背景； AFP多，（20），CEA、CAl9

8、-9； 上腹局限包块明显，黄疸出现早； 动脉血管造影示癌灶内血供不丰富； 病理：小结节、无包膜质硬、梁型或腺管型、 血窦少而结缔组织多； 常侵犯周围组织器官，很少侵犯血管； 淋巴转移为主； 癌结节破裂出血少见； 病程短、进展快、手术切除率低、预后差。,特殊类型的肝癌,纤维板层型肝癌： 多见于青年，多无肝炎、肝硬化背景， AFP多阴性，CT可示肝内钙化灶， 肿瘤单发、生长慢， 手术切除率高、预后良好， 诊断主要靠病理组织学结果。 肝母细胞瘤： 恶性胚胎源性上皮组织的肿瘤， 好发于婴幼儿，多无肝炎、肝硬化背景， 肝肿大明显，腹痛、黄疸不明显， AFP阳性率高，CT可示肝内钙化灶，,诊断标准,病理、

9、细胞学确诊。 临床诊断： AFP 400 g/L，持续1月以上； AFP 200 g/L，持续2月以上； （无活动性肝病证据、可排除妊娠或胚胎生殖腺肿瘤） HBV、HCV感染证据； 影像学示肝占位。,HCC 分期 UICC or NCCN,T1：肿瘤单发，最大径 2 CM，不累及血管； T2：肿瘤单发，最大径 2 CM，累及血管； 肿瘤多发、局限在一叶内，最大径 2 CM，不累及血管； 肿瘤单发，最大径 2 CM，不累及血管。 T3：肿瘤单发，最大径 2 CM，累及血管； 肿瘤多发局限在肝一叶内，最大径 2 CM，累及血管； 肿瘤多发在一叶内，最大径 2 CM，有或无血管受侵。 T4：肿瘤多发

10、超过一叶，累及血管或邻近器官（胆囊除外）； 脏层腹膜穿孔。 N0：无区域淋巴结转移； N1： 有区域淋巴结转移 M0： 无远处转移； M1： 有远处转移,HCC Stage,期 T1 N0 M0 期 T2 N0 M0 A期 T3 N0 M0 B期 T1-3 N1 M0 A期 T4 Any N M0 B期 Any T Any N M1,HCC治疗,早癌少，晚期难，疗效差； 无统一标准化治疗模式； 以手术为主的综合治疗； 目标： 一为根治， 二为延长生命， 三为减轻痛苦。,手术原则,早期5cm，5年生存率 6070%，术后5年复发率 61.5； 不能切除的肝癌缩小后手术 5年生存率达62； 术后复

11、发再切除 亚临床期复发小肝癌再手术， 5年生存率 自第一次手术起算，49.5，自第二次手术起算3。 肺内单病灶转移可切除； 黄疸经治疗消退后可手术。,放疗 HCC对放疗不甚敏感，但3DCRT、肝移动条照射、超分割放射加化疗增敏可明显提高疗效。 各组3DCRT 治疗报告,激光: 热、压、 光、电磁场效应； 微波： 热效应 超声聚焦：热效应；破坏肿瘤滋养血管 射频消融：热效应 无水酒精注射 冷冻,东京大学HCC治疗随机对照研究（232例）,复旦大学医学院冷冻治疗HCC研究,肝移植 适应证：原则上，一切终未期肝病和未播散的肝恶性肿瘤。 并发症-胆道狭窄、阻塞、胆瘘、感染是术后死亡的主要原因。 进展与

12、评价： 预后改观，术后1年存活率可达8090，5年存活率达 6070； 步出临床试用阶段，已成为常规有效的方法； 肝与其他脏器联合移植； 异种肝移植研究已开展。,肝动脉插管化疗（TACE) 肝动脉结扎（HAL)/栓塞（HAE）/肝内门脉支栓塞（PVE）,适应证:不宜手术的中晚期原发性、转移性肝癌； 早、中期HCC术前治疗，以提高根治率，降低术后复发； 术后降低复发率； 基础病不能耐受手术者； 手术不彻底，或者其他治疗方法效果欠佳者； 癌结节破裂出血者。 禁忌证： 严重的肝肾功能不全，重度腹水； 骨髓造血功能抑制，凝血功能障碍； 肿瘤占肝脏体积80； 门静脉主干癌栓或被广泛浸润致完全闭塞； 重度

13、的门脉高压，活动性胃肠溃疡； 全身广泛转移或临终期。,TACE常用药物,联合化疗选药原则： 单药有效；机制各不相同； 毒性互不叠加；个体最大耐受剂量。 常用药物： 5-FU、FuDR、MTX 代谢类抗癌药； EPI、ADM 抑制DNA、RNA合成；为周期特异性 MMC、DDP、CBP 直接破坏DNA结构； HCPT 拓扑异构酶抑制剂,全身静脉化疗,国内期临床研究： 治疗组 洛拉曲克（ 740 mg d15 ）+ DDP （75mg d1） 对照组 ADM （40 mg） + DDP （75mg d1） 其它免疫基因综合治疗： 酪氨酸激酶抑制剂ST1571 IFN-2b COX-2抑制剂 雌激素

14、拮抗剂（阳性率2040%） 亚砷酸（三氧化二砷 AS2O3）,TAM治疗HCC随机对照研究,AS2O3治疗HCC II期临床研究： 78mg/m2，ivgett，QD 14d /周期，休2周，2CS后评价。 结果 102例,PR 6例，NC 72例，PD 24例，客观缓解率5.9%;获益 率76.5%;生活质量改善率22.5%;疼痛缓解率73.6%，,太多的问题有待探索 化疗与各项局部治疗的疗效差别； 联合治疗还是序贯治疗以及其顺序； 手术时机选择及术前术后的综合治疗。,怎么办呢？,胆囊癌、胆管癌,胆囊癌： 胆囊是胆系恶性肿瘤最常见的部位，胆囊癌占消化系腺癌的20； 50岁以上多发，发病率为5

15、9（50 以下发病率0.3一0.7）； 发病率女性是男性的3倍多； 5年生存率低（约25）； 不能手术者生存时间仅1.52 个月，80以上死于1年之内。 胆管癌： 分化良好、期， 5年生存率较高， 分化不良、期，5年生存率很低。,病因,确切病因不明，可能与胆囊结石引起慢性感染有关。 胆囊结石80胆囊癌伴有结石，且与其大小有关，直径10mm者癌发生的机率为1.0，直径2022mm者的机率为2.4，直径在30mm以上者机率可高达10。 胆囊息肉样病变胆汁中的胆固醇和胆酸盐在感染、特别在厌氧菌梭形芽孢杆菌感染时可演变为致癌物质如甲基胆蒽。 粘膜肠上皮化生胆总管下端和主胰管的汇合连接处存在畸形，胆汁内的胰液浓度提高，引起胆囊的慢性炎症，以致发生 癌变。,病理,胆囊癌 腺癌75-90；未分化癌l0；鳞癌5； 胆囊底部多发，恶性度高，生长快、转移早； 淋巴血管丰富，易扩散、转移； 易浸润周围脏器。 胆管癌 多为分化好的腺癌； 少数为未分化癌、乳头状癌、鳞癌、类癌、肉瘤,