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1、第二十八章 抗心绞痛药物 (Drugs used for treatment of angina pectoris),教学目的、要求 1掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗 剂抗心绞痛作用机制和临床应用。 2熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用的优 缺点。 3了解心绞痛的发生基础及心绞痛的 临床分类。,第一节 概 述 一、心绞痛 (angina pectoris) 是由冠状 A 供血 (供氧) 不足引起的 心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征； 常见于冠状 A 粥样硬化性心脏病。 二、心绞痛分型 (classification of angina) 1. 稳定型心绞痛 (stable angina) 诱发原因多
2、为冠状动脉内斑块；常 在劳累或情绪激动时发作。,2. 不稳定型心绞痛 (unstable angina) 冠状 A 粥样硬化斑块改变、冠状 A 血管张力升高和血小板聚集与血栓形成是 其常见诱因；不定时发作；可恶化导致心 肌梗死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。 3. 变异型心绞痛 (angiospastic or variant angina) 常由冠状 A 痉挛所诱发；常在夜间 或休息时发作。,三、心绞痛产生的原因 心肌血氧供给 心肌血氧需求， 需求 供给，代谢物积聚。 四、防治途径 1. 治疗 心肌氧耗，心肌血供、氧供。 2. 预防 预防 A 粥样硬化，预防血栓栓塞形成。,五、抗心绞痛药物发挥
3、疗效的环节 1. 舒张冠状动脉 (artery, A) 解除冠状 A 痉挛或促进侧支循 环形成，增加冠状 A 供血、供氧； 2. 舒张静脉 (vein, V)、A 减轻心脏前、后负荷，室壁 张力，心肌耗氧量；,3. 阻断 1-R HR、抑制心肌收缩力，降低 心肌对氧的需求。 4. 抗血小板、抗血栓。,第二节 硝酸酯类 (nitrates) 硝酸酯类包括 硝酸甘油 (nitroglycerin; 三硝酸甘油酯) 硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate; 硝酸 异山梨醇；硝酸脱水山梨醇酯；消心痛) 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate; 鲁南欣康；异乐定
4、；安心脉) 戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate; 硝酸 戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油),其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯 及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。,硝酸甘油 (nitroglycerin) 【药理作用】 1. 舒张全身 V、A，降低心肌耗氧量 治疗量硝酸甘油能舒张血管平滑 肌，使全身血管舒张。 舒张 V 最显著 回心血量 前负荷心室容积室壁张力; 舒张 A 外周阻力 BP 后负荷 射血阻力.,2. 舒张冠状 A, 增加缺血区血液灌注 小剂量能解除冠状 A 痉挛，增加血供； 能选择性舒张心外膜血管和冠状 A 狭 窄部位的侧支循环，迫使血流从输送 血管经侧
5、支血管较多地流入缺血区， 增加缺血区供血量。,3. 降低左室充盈压，增加心内膜供 血，改善左室顺应性 舒张容量血管 回心血量 心室舒张末期内压 室内压对 心内膜下层血管的压迫 血流从 心外膜更多地流入心内膜下层 心肌缺血区灌注量。,4. 保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤 硝酸甘油释放一氧化氮 (nitric oxide, NO), 促进内源性的 PGI2、降钙素基因 相关肽等的生成和释放，这些物质对心 肌细胞均具有直接保护作用。,【抗心绞痛机制】 硝酸甘油作为 NO 供体，在平滑肌 细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出 NO。NO 的 R 是鸟苷酸环化酶 (GC) 活 性中心的 Fe2+, 二者结
6、合后可激活 GC, 细胞内 cGMP 含量，激活依赖于cGMP 的蛋白激酶， 细胞内 Ca2+ 释放和外 Ca2+ 内流，使细胞内 Ca2+, 促使肌球 蛋白轻链去磷酸化 引起血管舒张。,【Pharmacokinetics】 Nitrates have very low bioavailability (strong first pass effect) after given orally, because there exist organic nitrate reductase in the liver, which is responsible for inactivation of
7、nitrates. Sublingual and other parenteral route for drug administration are necessary. After absorbed, the unchanged nitrate compounds have short half lives about 2-8 minutes. Excretion is mainly performed by kidneys in the form of glucuronide derivatives. 5-mononitrate, an active metabolite of isos
8、orbide dinitrate is available for clinical use and has a bioavailability of 100%.,【临床应用】 各型心绞痛的治疗、预防首选；另 外，也用于急性心肌梗死、心衰。释放 的 NO 兼有抑制血小板聚集作用。 【不良反应】 1. 血管舒张反应：最常见。 面红、头痛、眼内压升高，大剂 量体位性低血压，反射性 HR;,2. 耐受性 连续用药产生，停药1-2W 可恢复。 可能机制：细胞内生成 NO 需要 -SH, 硝酸酯类细胞内的-SH 氧化，造 成 -SH 耗竭。 克服方法：调整给药剂量，减少 给药频率；采用最小剂量及间歇给药
9、 法；用药间隔时间应超过 8h; 给予含 巯基的药物。 3. 超大剂量：高铁血红蛋白血症。,硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate) 作用及机制与硝酸甘油相似；但作 用较弱，起效较慢，作用维持时间较长； 经肝代谢生成的异山梨醇-2-单硝酸酯和 异山梨醇-5-单硝酸酯，它们仍具有扩张 血管及抗心绞痛作用。 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate) 其作用与应用和硝酸异山梨酯相似。,第三节 -R 阻断剂 【抗心绞痛机制】 1. 降低心肌耗氧量 1-R 阻断 心肌收缩力 HR BP 左心室后负荷 心肌耗氧量。,2. 改善心肌缺血区血液供应 -R 阻断 心肌耗
10、氧量，通过 冠脉血管的自身调节机制，非缺血 区的血管阻力，而缺血区的血管 则由于缺氧呈现代偿性扩张状态 促使血液流向已代偿扩张的缺血区 缺血区血流量； 1 R 阻断 HR 心舒张期 冠脉灌注时间 有利于血液从心外 膜流向心内膜缺血区 缺血区血供.,3. 改善心肌代谢 阻断 R 抑制脂肪分解酶活性 心肌游离脂肪酸含量； 改善心肌缺血区对 glucose 摄取， 保护缺血区线粒体的结构和功能， 维护缺血区 ATP 产生和能量供应； 促进氧从组织中 Hb 分离组 织供氧 改善心肌代谢。,【临床应用】 -R 阻断剂适用于对硝酸酯类不敏 感或疗效差的稳定型心绞痛，使发作次 数减少，对伴有心律失常及高血压
11、者尤 为适用。 普萘洛尔与硝酸甘油合用多用于稳 定型及不稳定型心绞痛；可降低硝酸甘 油用量、减少心绞痛发作次数。 普萘洛尔亦可与硝苯地平合用。,【注意事项】 普萘洛尔禁用于变异型心绞痛。 阻断 1-R -R 占优势 冠状 A 收缩 心肌供血。,硝酸酯类 (N) 及-R 阻断药 (B) 对缺血心脏及外周循环的作用 = 增加，= 降低，= 不变， = 不定,第四节 钙通道阻滞药 代表药物为 维拉帕米 (verapamil; 异搏定或 异搏停) 地尔硫卓 (diltiazem; 硫氮卓酮) 氨氯地平 (amlodipine; 络合喜) 硝苯地平 (nifedipine; 心痛定) 哌克昔林 (per
12、hexiline; 双环己哌啶) 普尼拉明 (prenylamine; 心可定),【药理作用】 1. 降低心肌耗氧量 阻断 Ca2+ 内流，舒张阻力血管 后负荷，心肌收缩力, HR, 心室作功心肌耗氧量。 2. 增加缺血区血流量 扩张冠状 A，解除血管痉挛 侧支循环，缺血区血流量，改 善供血和供氧。,3. 保护缺血的心肌细胞 心肌缺血 Ca2+ 在细胞内聚集 细胞内 Ca2+ 超负荷 线粒体肿胀 氧化磷酸化功能丧失。 本药阻断 Ca2+ 内流，保护了线 粒体的结构和功能，使缺血心肌得 以存活 保护心肌细胞作用。,【临床应用】 各型心绞痛均有效，尤其适 用于变异型心绞痛，因其有显著 解除冠状 A
13、 痉挛的作用。 与 -R 阻断药合用效果显著。,硝酸酯类、 -R 阻断剂和钙拮抗剂对心脏的影响,地尔硫,三种钙拮抗药心血管效应的比较,0-5 指作用强度由弱到强的程度,地尔硫,钙拮抗药的治疗应用比较,+ 很常用，+ 常用，+ 可用，- 不用。,第五节 其他抗心绞痛药物 卡维地洛 (carvedilol) 是去甲肾上腺素能神经阻断药。因 其既能阻断 1、2 和 受体，又具有一 定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心 功能不全和高血压的治疗。,尼可地尔 (nicorandil) 吡那地尔 (pinacidil) 克罗卡林 (cromakalim). 吗多明 (molsidomine),第六节 心绞痛的
14、联合用药 联合用药是心绞痛治疗的重要措施， 它可提高疗效，并抵消不良反应。 一、-R 阻断剂和硝酸酯类合用 1. 两类药协同降低心肌耗氧量； 2. -R 阻断剂能对抗硝酸酯类所引起 的反射性 HR和心肌收缩力增强；,3. 硝酸酯类可降低 -R 阻断剂所致的外周 血管阻力增加、心室容积扩大和心室射 血时间延长； 4. 两类药合用可互相取长补短，合用时用 量减少，副作用也减少； 5. 合用时宜选用作用时间相近的药物，通 常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。,二、硝酸酯类和钙通道阻滞药合用 两类药合用后扩张血管作用; 硝 酸酯类主要作用于静脉；钙通道阻滞药 主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作 用；因此，
15、两类药合用既合理，又有效。 注意：硝苯地平可导致反射性心动 过速、头痛和皮肤潮红；因此，它与硝 酸酯类合用时要慎重。 此类联合用药最 好选用作用缓和的钙通道阻滞药或新型 钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良 好疗效。,三、钙通道阻滞药和 -R 阻断剂合用 二者合用对降低心肌耗氧量起协同 作用；特别是硝苯地平与 -R 阻断剂合 用更为安全。 -R 阻断剂可消除钙通道阻滞药引 起的反射性心动过速；钙通道阻滞药可 抵消 -R 阻断剂的收缩血管作用。临床 证明这种联合对心绞痛伴高血压及运动 时 HR 显著加快者最适宜。,思 考 题 1试述硝酸甘油、抗心绞痛的作用 机制和临床应用。 2硝酸甘油、-R 阻断剂和钙拮抗剂 的抗心绞痛作用有何异同？ 3试述硝酸甘油和普萘洛尔合用于 抗心绞痛的优缺点。,结 束,
