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1、2019/4/17,1,抗恶性肿瘤药 （antineoplastic drugs）,专业层次： 教 员： 周 维 英,2019/4/17,2,恶性肿瘤与化学药物治疗概况,抗恶性肿瘤药的药理学基础,抗恶性肿瘤药的联合应用,常用抗恶性肿瘤药物,本章内容,抗恶性肿瘤药物新靶点与新药的研究,2019/4/17,3,教学目的与要求,掌握：甲氨喋呤、氟尿嘧啶、环磷酰胺、博莱霉素、顺铂、卡铂和长春碱类的抗癌作用机制、适应症及主要不良反应； 熟悉：肿瘤细胞群的特点；巯嘌呤、阿糖胞苷、丝裂霉素C、放线菌素D的临床适应症 ； 了解：抗恶性肿瘤药的分类及其依据、应用原则；,2019/4/17,4,重点：各类抗癌药的
2、作用机制、适应证，抗恶性肿瘤药的联合应用原则和毒性反应； 难点：抗恶性肿瘤药物的作用机制；抗恶性肿瘤药物的耐药性机制。,教学重点、难点,2019/4/17,5,恶性肿瘤与化疗概况,2019/4/17,6,概况恶性肿瘤概念与发生,2019/4/17,7,概况恶性肿瘤概念与发生,2019/4/17,8,细胞周期调节基因功能 的改变,抑癌基因和凋亡基因的失活,原癌基因的激活和高效表达,恶性肿瘤的发生,各种环境因素,先天遗传缺陷,2019/4/17,9,恶性肿瘤治疗,目前主要治疗方法： 外科手术 放射治疗 化学治疗（简称化疗）,2019/4/17,10,2005 Results from WHO Da
3、tabase,1. 恶性肿瘤治愈率为45% （1）22%为手术治愈 （2）18%为放疗治愈 （3）5%为化疗和其他 2. 在失败的患者中 （1）18%未控或复发 （2）37%为肿瘤转移,恶性肿瘤治疗,2019/4/17,11,二十一世纪肿瘤学发展战略,癌症的早期诊断和发现 综合治疗 规范化治疗 肿瘤治疗的新技术、新方法、新药物的研发,2019/4/17,12,近60多年癌症的化学治疗概况,发展可大致分为三个阶段： 1960年以前 1960-1970年 1970年以后,2019/4/17,13,表1 20世纪临床抗癌药物的发展情况,阶 段 年 代 特 点 第一阶段 1960年以前 经验式的研究方
4、法，单一药物化疗临床评价抗 癌新药疗效及毒性的标准对白血病、恶性淋巴 瘤有效，对晚期实体瘤的效果很差。 第二阶段 1960-1970 细胞周期动力学知识应用于临床化疗取得成绩； 发展了对照、随机等的评价研究；白血病、淋巴 瘤的化疗取得了更好的成绩，实体瘤的化疗进展， 并开始探讨联合化疗。 第三阶段 1970年以后 综合治疗取得成就， 并注意观察长期治疗的功 效和毒性。,2019/4/17,14,表2 20世纪临床抗癌药物的发展情况,年代 药 物 40年代 氮芥（H2N）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙碱 己烯雌酚、雌激素、睾丸酮； 50年代 马利兰、苯丁酸氮芥、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（
5、TSPA）、 CTX、放线菌素、博莱霉素、6-巯嘌呤、5-FU、长春 碱（VLB）、秋水酰胺、可的松、泼尼松、阿糖胞苷 60年代 甲基苄肼（PCZ）、BLM、ADM、羟基脲（HU）、Ara-C、 DTIC、L-Asp、硫鸟嘌呤（6-TG）、VCR、DNR 70年代 顺铂、ADR 、BCNU、CCNU、MeCCNU、DDP、VM-26、VP-16 喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）、三尖杉杉等 80年代 表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、干扰素及其诱导剂、 长春酰胺（VDS）、碳铂、优福啶（UFT）、喃氟啶（FT207）、 失碳长春碱（NVB）、IL2等 90年代 紫杉醇、多西紫杉醇
6、、拓扑特肯（topotecan）、 依林特肯（CPT-11）、吡柔吡星、（TPH-ADM）、ATRA 2002 酪氨酸激酶抑制剂,2019/4/17,15,治疗现状 化疗两大障碍,恶性肿瘤化疗现状,药物毒性反应和细胞产生耐药性,姑息 根治; 5%,90%,2019/4/17,16,抗恶性肿瘤药的三大趋势,从单一治疗向综合治疗，从单一药物到联合用药； 从姑息治疗向根治治疗发展； 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物发展。,2019/4/17,17,肿瘤细胞分化诱导剂：维甲酸 肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂: 亚砷酸 抗肿瘤侵袭及转移药: 丙亚胺及其衍生物 血管抑制素和内皮抑制素 ：
7、肿瘤耐药性逆转剂：-干扰素、大黄素 造血干细胞移植术： 肿瘤基因治疗: 作用于信号转导系统酶抑制剂: 单克隆抗体的靶向治疗:,针对机制多环节新型药物发展,抗恶性肿瘤药的三大趋势,2019/4/17,18,恶性肿瘤化疗适应症,造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤； 对化疗敏感的恶性肿瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌； 辅助化疗：实体瘤放疗前后和手术前后，或有复发和播散者； 已无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移病人； 化疗急症处理。,2019/4/17,19,表3 肿瘤对化疗的敏感性,疗效 肿瘤类别 化疗后有可能痊愈或获得 儿童急性白血病、何杰金氏病、非
8、何杰金 正常生存年限 氏淋巴瘤、皮肤癌、伯基特淋巴瘤、 绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、Ewinss肉 瘤、肾母细胞癌、横纹肌肉瘤、胚胎性 癌、视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌等 化疗后生存期肯定延长 卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、多发性 骨髓瘤、成人急性白血病、神经母细胞 瘤、宫颈癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌 化疗生存期延长不明显 恶性黑色素瘤、头颈部癌、原发性肝癌 软组织肉瘤、膀胱癌、成骨肉瘤、内分泌 系统肿瘤等 化疗不敏感 食管癌、胰腺癌、肾癌、甲状腺癌等,2019/4/17,20,肿 瘤 治愈率（%） 何杰金氏病 40 70 非何杰金淋巴瘤 20 40 急性淋巴细胞白血病 30 60 急性粒细胞性白
9、血病 25 皮肤癌 70 90 睾丸肿瘤 40 50 视网膜母细胞瘤 50 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 70 非洲儿童（Burkitts）淋巴瘤 50 肾母细胞瘤（Wilms瘤） 30 40 覃样肉芽肿 50,抗癌药可治愈肿瘤的治愈率,2019/4/17,21,化学治疗的禁忌症,营养状况差; 生存时间估计38.5，且不能排除感染者; 明确活动性肺结核; 合并较重的细菌、病毒、霉菌感染者.,2019/4/17,22,化疗药理学基础,抗恶性肿瘤药的药理作用机制； 抗恶性肿瘤药物的分类； 不良反应（毒性、耐药性）。,2019/4/17,23,抗肿瘤作用的细胞生物学机制； 抗肿瘤作用生化机制。,传统抗肿
10、瘤药物药理机制,2019/4/17,24,1.细胞增殖： 2.细胞周期：（G1期、S期、G2期、M期） 3.细胞分化：,传统抗肿瘤药物药理机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,2019/4/17,25,1. G1期：细胞生长和DNA合成准备期； 2. S期：DNA 合成期； 3. G2期：有丝分裂准备期； 4. M期：染色体等分到两个子细胞中去的过程。,传统抗肿瘤药物药理机制,细胞生物学机制-细胞周期,2019/4/17,26,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可
11、发挥抗肿瘤的作用。,抗肿瘤药物药理机制,2019/4/17,27,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。 生长比率（GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞,肿瘤干细胞,2019/4/17,28,2019/4/17,29, 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药; 直接影响DNA结构与功能; 干扰转录过程和阻止RNA合成，属于DNA 嵌入剂; 干扰蛋白质合成与功能; 影响激素平衡，抑制某些激素依赖性肿瘤.,抗肿瘤药物药理机制,抗肿瘤作用的生化机制,2019/4/17,30,核苷酸还原酶 抑
12、制剂 （羟基尿）,抗肿瘤药物的生化机制,48, 52, 55, 58,60,紫杉醇,2019/4/17,31,抗肿瘤药物分类,依据药物作用的周期或时相特异性分为两大类； 依据药物的作用机制，可将肿瘤将药物分为五大类； 依据药物的化学结构和来源，可将肿瘤将药物分为六大类。,2019/4/17,32,依据药物作用的周期或时相特异性,细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物; 细胞周期（时相）特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） 仅对增殖周期的某些时相敏
13、感，对G0期细胞不敏感的药物。,抗肿瘤药物分类（一）,2019/4/17,33,依据药物作用的作用机制,1干扰核酸生物合成的药物; 2直接影响DNA结构与功能的药物; 3干扰转录过程和阻止RNA合成的药物; 4干扰蛋白质合成与功能的药物; 5影响激素平衡的药物。,抗肿瘤药物分类（二）,2019/4/17,34,依据药物的化学结构和来源,1烷化剂（氮芥类，乙撑亚胺类，亚硝脲类，甲烷磺酸酯类等）。 2抗代谢物（叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等）。 3抗肿瘤抗生素（蒽环类抗生素，丝裂霉素，博莱霉素类，放线菌素类等）。 4抗肿瘤植物药（长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类，三尖杉生物碱类，鬼臼毒素衍生物等）。 5激素
14、（肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药）。 6. 其他类（铂类配合物和酶等）,抗肿瘤药物分类（三）,2019/4/17,35,抗肿瘤药物的主要不良反应,毒性与不良反应,近期毒性,远期毒性：长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。,共有的毒性反应,特有的毒性反应,出现较早，增殖迅速的组织，如骨髓、消化道和毛囊,发生较晚，长期大量用药后可累及心、肝、肾,2019/4/17,36,共有的毒性反应,骨髓抑制：除激素类、博来霉素和L-门冬酰胺酶外。外周粒细胞数减少，然后血小板降低，一般不会引起严重贫血。 WBC: 3-5 d PL: 8-10 d RBC: 120 d,毒性与不良反应
15、,2019/4/17,37,消化道反应： 恶心和呕吐 原因：药物直接刺激局部胃肠道, 作用于延脑呕吐中枢以及刺激催吐化学感受器引起呕吐; 治疗： 5-HT3受体拮抗药昂丹司琼（奥丹西隆）（ondansetron）有较好的止吐效果。,毒性与不良反应,共有的毒性反应,2019/4/17,38,脱发： 正常人头皮约有10万根头发，除其中10%-15%的生发细胞处于静止期外，其他大部分处于活跃生长； 因此多数抗恶性肿瘤药物都能引起不同程度的脱发，停止化疗后头发仍可再生。,毒性与不良反应,共有的毒性反应,2019/4/17,39,特有的毒性反应,（1）心脏毒性：以多柔米星最常见。与多柔米星生成自由基有关; （2）呼吸系统毒性：大剂量长期应用博来霉素可引起肺纤维化;可能与肺内皮细胞缺少使博来霉素灭活的酶有关; （3）肝脏毒性：L-门冬
