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1、第七章 微生物药物制剂 研究进展,一、生物药剂学的发展阐明药物剂型，生物因素与药效间的关系 近几十年来，生物药剂学的发展，阐明了药物剂型，生物因素与药效(包括疗效、副作用)之间的关系。例如发挥全身作用的抗生素，药理作用虽强，所提供的制剂应用到机体后不吸收，则药效等于零；但改变制剂剂型后，就有可能发挥其疗效。,影响抗生素疗效的另一个重要因素是给药剂型。所谓剂型就是指抗生素原料经过组方加工以后，制成不同形状的各种制剂。常规的剂型表7-1所示。 有注射剂或注射用无菌粉针剂、混悬液(供静脉、肌肉注射用)，片剂、胶囊(供口服用)，软膏、药水(供眼部用)，气雾剂、吸入剂(供吸入肺部用)，软膏、霜剂、洗液、
2、擦剂(供皮肤表面用)，霜剂、片剂、栓剂(供肛门、阴道用)等等。,各种剂型吸收过程示意图,各种剂型给药后兔的平均血药浓度,例如，两性霉素B(AmB)是抗深部真菌感染最有效的药物，其靶分子是真菌细胞膜上的麦角甾醇，AmB与胆固醇结合力同样较强，致使正常细胞也受到攻击，毒性较大。人们从毒性产生的机理入手，将AmB制成脂质体等靶向释药新制剂，改变了药物在体内组织分布和代谢，达到了较高的血浓，和生物利用度，显著降低了毒性。 目前国外已经上市或正在开发的脂质体药物有：两性霉素、制霉菌素、阿米卡星、庆大霉素、阿霉素、柔红霉素、环孢菌素A和长春新碱等。,报道的抗生素缓释制剂有：庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片；克
3、拉霉素缓释片；罗红霉素分散片；米诺环素缓释药条。 控释制剂有： 小儿红霉素颗粒剂微胶囊微粒薄膜衣控释剂；两性霉素微粒混悬液制剂；两性霉素胶体悬液等。,抗生素的靶向给药系统 为了尽可能以最有效的方式达到靶向部位，这一目标可以通过靶向给药系统来实现。靶向给药系统可以将药物选择性地输送到特定的病灶组织或器官，或难以进入的靶目标。 这一载药系统包括微乳、脂质体、毫微粒、微球等。载药粒子能够显著改变药物的体内组织分布，避免了普通制剂给药后全身分布，疗效降低而毒性增加，还可控制给速度和方式，减少用药量，因而在国内外受到广泛关注。,报道的抗生素靶向释药新制剂有： 靶向释药新制剂肺靶向链霉素-明胶微球； 链霉
4、素脂质体；靶向释药新制剂阿米卡星脂质体； 脂质体两性霉素；两性霉素脂质复合体；制霉菌素脂质体； 阿霉素靶向脂质体释药系统；阿霉素毫微粒制剂(ADM-NP)；阿霉素磁性毫微球等。 此外，还有化学免疫脂质体、温敏性脂质体、前体脂质体、pH敏感脂质体以及长效脂质体等。,脂质体(liposome)靶向给药新剂型 脂质体是由具有类似生物膜结构的磷脂双分子层构成的小囊泡，它可将包封在其中的药物递送到网状内皮系统比较丰富的肝脏、脾脏、肾脏与肺等组织器官，同时被脂质体所包药物的半衰期较游离药物有一定的延长。 由于脂质体将脂溶性药物包封在双分子层的脂层中，增加了药物的水溶性，水溶性药物可分散在其中的水相中，通过
5、脂质体的携带，修饰脂质体表面性质来改变被包药物的体内药代动力学性质，具有提高靶向性的特点。目前脂质体在递药系统(Drug Delivery System，DDS)中已被公认为具有一定靶向的新剂型。,脂质体由磷脂分散在水中形成封闭的类似生物膜结构的多层双分子层小囊泡示意图,脂质体的结构 脂质体的结构类似生物膜，在脂质体的水相和脂质双分子层组成的膜内可以包裹多种物质。,脂质体作为靶向药物载体的特点 1 脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇，它们是哺乳动物细胞膜的天然成分，因此毒性很低，无免疫原性，能正常代谢和消除； 2 脂质体的大小、成分、表面电荷有很大的选择空间； 3 脂质体能包裹亲水性和亲脂性的很多
6、药物，包括抗生素、维生素、酶、激素等； 4 脂质体双层脂膜是动态的结构，允许表面结合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最优构型与靶部位受体结合； 5 制备简单； 6 在载药脂质体表面结合不同的配基如抗体、糖脂等可将药物递送到特定靶组织和靶细胞。,五、抗生素的微球给药系统 微球制剂是近30年来发展的新型给药体系，它既能保护药物免遭破坏，又与某些细胞组织有特殊亲和性，能被器官组织的网状内皮系统所内吞（吞噬、胞饮）或被细胞融合，集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物，早期的微球制剂属于被动靶向制剂，为使微球给药体系达到主动靶向成为可能，将微球接上单克隆抗体，使与靶细胞的结合
7、具有特异性而赋予主动靶向能力。,【例7-1】肺靶向链霉素-白蛋白微球 将链霉素制成白蛋白微球静脉注射后，绝大部分蓄积于肺，并按Higuchi方程缓慢释放药物，有效地杀伤结核菌，大大提高链霉素靶区疗效，降低不良反应。 【例7-2】靶向释药新制剂肺靶向链霉素-明胶微球 【例7-3】葡萄糖微球的制作简单，国内已制成丝裂霉素、顺铂葡萄糖微球，用于肝癌的末梢动脉栓塞效果较好，无明显不良反应。,六、 抗生素的磁性微球制剂 抗肿瘤药物通常在杀死癌细胞的同时，或多或少地损害正常细胞，前述靶向剂型如脂质体、微球等虽然对肿瘤细胞具有靶向性，但注射给药后，常常富集在网状内皮系统，不可避免地被网状内皮系统的巨噬细胞所
8、清除； 而磁性药物制剂则可因响应外磁场作用而定位于预期的位置，犹如磁性导弹，浓集于靶（磁控）区域的组织表面，可把网状内皮系统的干扰降到最低程度。,已报道的抗生素磁性微球制剂有： 1阿霉素磁性微球 2丝裂霉素C磁性微囊 3阿霉素磁性毫微球(ADM-magnetic microspheres),【例7-4】 人血清白蛋白，125I标记牛血清白蛋白,盐酸多柔比星及极细的铁粒子,制成磁性微球。 多柔比星对恶性淋巴瘤、乳腺瘤等肿瘤为有疗效的首选抗生素，但本品有较强的心脏毒性的抑制骨髓等毒副作用。以磁性微球给药不仅能显著增加多柔比星的化疗指数，且能减少或消除不良反应。,【例7-5】 乙基纤维素和聚乙烯用环
9、己烷加热溶解, 随后将丝裂霉素C粉末被乙基纤维素包封。将磁粉与正己烷混合, 加到微囊混悬液中, 制得磁性丝裂霉素C微囊。 本品可用于血管系统、膀胱和胃肠道肿瘤化疗。如将制剂直接灌注膀胱，在外磁场的引导下，微囊浓集于肿瘤的表面，而对正常膀胱黏膜的毒性很小。,【例7-6】Widder等用磁性ADM微球对荷Yoshida肉瘤大鼠进行了磁场导向治疗，对照组为ADM溶液及生理盐水组，结果表明，微球组抑瘤率100%，动物体重增加，无1例远处转移。 ADM溶液组虽然肿瘤生长受到抑制，但动物体重明显下降，且100%远处转移。 磁性ADM微球比ADM溶液组在抑瘤方面大大增强。,新制剂、新剂型的市场分析及价值 在
10、科学发达的美、英和日，科研人员从500010000个新化合物中经药理筛选和初步毒性试验，可能有10个达到候选试用，进入临床前研究，经多次筛选最后只有1个新药可上市。 世界每年首次上市的新药不超过50个，98年上市新药仅38 个，而中国90年代上市新药仅2个。 从选题到研究出有利用价值的新药，平均每个需长达10年，耗资由80年代7000万美元增长到90年代末2.5亿美元以上。,“九五”、“十五”期间，我国虽然已按国际GLP、GCP等规范化标准规划建设研究中心（重点实验室），但尚处于起始阶段，与国际标准还有较大差距。 因此，即使创新出新药也难得到国际认可，这就促使药物的研究重点从原料药转向药物剂型
11、系列化创新上来。,一、未来新药研究的重点发展方向新制剂、新剂型的开发利用 剂型的开发和利用在医药工业和卫生实践中发挥着越来越重要的作用，尤其是近30年来开发的新剂型的新药，应用现代科学理论和新材料、新技术进行系统设计、科学研制、规范审批，为高效、安全、合理用药提供了可靠的依据，受到社会的重视。 未来新药研究将向6大模式方向转变（见第二章），其中现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品已经成为未来新药研究的重点发展模式方向。,国家自然科学基金委将剂型研究置于药学科学发展的优先资助领域，国家科技部、国家新药基金委已把发展药物制剂研究作为新药开发和重点攻关的重要组成部分。 新剂型研究已成为高科技多学科
12、密集的系统工程，需要多学科相互渗透，不仅是药剂学界的事业，而是面向生物材料、电子和计算机等相关学科领域的大舞台。 新制剂、新剂型开发利用的动力不仅来源于临床用药的需要，而且是科学技术发展的必然。,（一）临床用药的需要 1. 疗效低 有些药物因难溶解而必须大剂量给药，方能达到有效血药浓度，应用固体分散剂可使药物溶解速度提高几倍至百倍。如罗红霉素分散片与普通片剂相比，具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快、生物利用度高等优点； 又如脂质体两性霉素B等靶向释药新制剂，改变了药物在体内的组织分布和代谢，达到了较高的血药浓度，较大的生物利用度，并显著降低了毒性。,2. 不良反应大 一些药品在临
13、床上疗效相当好，但也充分暴露出致命的不良反应，限制了应用。如链霉素是治疗结核病和肺炎的有效药物，但对第八对脑神经的毒性，会引起听神经的损害。应用靶向给药系统得到了完美解决，不仅降低毒副作用，而且可以提高疗效。 癌症严重地威胁着人类的生命，已引起全社会的重视。大部分抗癌药既杀伤癌细胞又毒害正常细胞。靶向给药系统的问世，使患者和医生都感到莫大高兴。如世界上第一个抗癌药物阿霉素脂质体，应用于由人体免疫缺陷病毒（HIV）引起难医治的卡巴氏瘤，获得良好的治疗效果。,3. 长期频繁用药的烦恼 乙肝、破伤风、狂犬病等疫苗必须定期注射23次，给预防接种带来极大的不便。采用不同配比的丙交酯 / 乙交酯共聚物制备
14、定时脉冲微囊，只需注射1次就能起到预防作用。糖尿病往往依赖胰岛素治疗，采用频繁注射给患者造成了精神上和肉体上伤痛，体内葡萄糖自调式给药系统、吸入给药系统等新剂型开发成功，给糖尿病人带来了福音。,4. 服用和贮运不便 有些药物太苦或有异臭等不适气味，病人不乐意服用；有些药物不稳定、易挥发不便贮存，微囊化、固体分散技术可使其得到妥善解决。 如分散片、泡腾片（颗粒）临用时，以水稍稍浸泡迅速分散或溶解，方便口服，或在口腔含片刻（ 3min）分散，既味道好，又可速效。,（二）科学技术的发展 随着科学技术的发展和各发展中学科间相互渗透，促使药物剂型不断创新、发展和完善。生物药剂学使剂型与生物效应关系明确。
15、现代剂型的设计和研制必须考虑制剂在体内的动态行为和制剂中药物在释放、吸收、分布、代谢、排泄过程的量变和质变；免疫学特别是单克隆抗体技术的应用，使免疫靶向给药成为现实； 基因治疗对基因异常或缺陷性疾病（癌症、遗传病、糖尿病等）有重大价值；电磁学中磁场响应原理的应用，创造出磁性药物制剂。计算机技术、纳米技术、生物技术、系统工程以及精密分析仪器和分析方法，使给药系统输药精密化、系统化、理想化。,二、新制剂、新剂型的市场分析 在疗效肯定的基础上进行药剂学研究与开发，如应用制剂新技术，研究开发旨在提高疗效，特别是提高生物利用度的新制剂产品，或设计、开发新剂型及复方制剂等，相对较容易被批准，有的还有利于延
16、长原有产品的专利保护期，是一种投资相对较小，风险小而经济效益可能极佳的新制剂、新剂型研发工作，一直为各制药公司所重视。这不仅各个制药公司会从中获益，而且消费者也会因此节省很多开支 。,（一）新制剂、新剂型的国际市场 口服缓释及控释制剂由于开发周期短、投入少、风险低、技术含量高等，愈来愈被制药工业所看重。据统计，美国在1987年缓释及控释制剂销售额为11.3亿美元，89年为16亿美元，92年达22亿美元，94年为46.5亿美元。国外上市该制剂品种已达200余种，500 多个规格，销售额约占全部制剂的10%15%。国内缓释、控释制剂品种也在不断增加，2000年版中国药典及已获批准的口服缓释及控释制剂已有30余种。 由于制剂技术的进步，许多限制已被打破。按传统的观点，认为抗生素的缓释容易导致细菌耐药性，不主张制备成缓释制剂。但目前国内已批准了庆大霉素缓释片用于治疗幽门杆菌引起的胃炎，国内外均有头孢类缓释制剂的专利，如头孢氨苄缓释胶囊已经上市。,2002年，全球注射剂市场销售额达830亿美元，较上一年
