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1、内酰胺类抗生素,河南大学药学院 李吉学,学 习 要 点,-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）是指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类抗生素、-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂等。多数-内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌药，具有相似的抗菌机制，通过抑制细菌细胞壁粘肽的合成，致细菌细胞壁缺损，而发挥抗菌作用。细菌通过产生-内酰胺酶等途径对此类抗生素可产生耐药性。-内酰胺酶抑制药则可抑制此酶活性，与同类的其他药物合用对产酶的耐药菌株有效。本类抗生素适应证广、抗菌活性强、毒性低、品种较多等优点，是临床上最常用的抗生素之一。,抗菌作用机制,-内酰胺类
2、抗生素的抗菌作用机制主要是作用于细菌的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPS），通过抑制细菌细胞壁粘肽合成酶的活性，阻碍细菌细胞壁粘肽的合成，导致细菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体，菌体膨胀裂解，触发细菌自溶酶活性，而致细菌死亡。,抗菌作用机制,PBPS是存在于细菌胞浆膜上的蛋白，不同细菌胞浆膜上的PBPS的数量、分子量不尽相同，与抗生素的亲和力不同，因此本类抗生素对不同种类细菌的抗菌作用强度亦不同。哺乳动物无细胞壁，不受-内酰胺类抗生素的影响，故本类药物对细菌的选择性极高，对宿主的毒性较小。,细菌细胞壁结构,所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。 细
3、胞壁的主要功能是：保持细胞形态，以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种。 在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分，其由N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid，NAM）和N-葡萄糖胺（N-acetylglucosamine，NAG）构成。NAM 和NAG紧密连接成线状，线与线之间通过连接在NAM 和NAG上的内肽桥的连接成片状，片与片的堆积成为细胞壁的肽聚糖。,肽聚糖片的形成,细胞壁合成过程及抗生素作用点,胞浆内 ：粘肽前体，磷霉素与环丝氨酸 胞浆膜：粘肽合成，万古霉素与杆菌肽，PBPs 包浆外：粘肽交叉连接，青
4、霉素与头孢菌素,革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成,革兰阴性菌的细胞表面结构,革兰氏染色法,1884年由丹麦医师Gram创立。未经染色之细菌，由于其与周围环境折光率差别甚小，故在显微镜下极难观察。染色后细菌与环境形成鲜明对比，可以清楚地观察到细菌的形态、排列及某些结构特征，而用以分类鉴定。,-内酰胺类抗生素的作用机制,于1957年开始，人们阐明了粘肽的结构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步(转肽反应)。 各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。,抗菌作用的影响因素,药物透过革兰氏阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜
5、（第一道屏障）难易 对-内酰胺酶（第二道屏障）的稳定性 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性 青霉素及口服青霉素V对阳性菌易透过，阴性菌外膜不易透过，为窄谱抗菌药 氨苄，羧苄，若干头孢类对阴性菌适度透过，为广谱抗菌药,细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,使本类抗生素失去抗菌活性的-内酰胺酶； PBPS结构与功能改变或细菌PBPS合成增多，药物与PBPS的亲和力降低或结合减少； 药物外排增多，细菌通胞浆膜上存在的药物主动外排系统，主动将药物排出菌体外，表现出细菌的耐药性，一般地通过此途径形成的耐药性多为非特异性和多重耐药。 酶与抗生素结合，使本类抗生素不能到达作用靶点而耐药； 自溶酶缺乏，导致
6、-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑制作用； 细菌细胞壁、或外膜通透性改变，药物不能或只有少量进入菌体内，在靶部位难以达到有效浓度；,细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,青霉素类药物,青霉素的发现者弗莱明是英国细菌学家。1922年，发现眼泪、唾沫及感冒后的鼻涕里都含有能溶解细菌的物质，取名为溶菌酶。为了进一步研究溶菌酶的抗菌效果，他用琼脂培养皿培养分离不同的细菌。1928年夏天，弗莱明发现其中一只培养皿内的霉菌有点特别，霉菌周围没有细菌生长，但远处的细菌却正常生长。1929年，弗莱明将这种抗生素命名为青霉素。39年，提纯。41年，应用。,1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素
7、及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。,天然青霉素-青霉素G,6-APA,天然青霉素-青霉素G,体内过程 青霉素G不耐酸，口服易被胃酸及消化酶破坏，吸收少且不规则，不宜口服给药。肌内注射吸收快而完全，给药0.5h后即可达血药峰浓度。蛋白结合率为46%58%，药物脂溶性低，主要分布于细胞外液；能广泛分布于各种关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液等；房水和脑脊液中含量较低，但有炎症时药物渗入量增多，可达到有效药物浓度；唾液、乳汁、骨组织中浓度较低，胆汁中药物浓度较高为血药浓度的24倍。半衰期约为0.51.0h，但个体差异较大。青霉素G几乎全部以原形药经尿，约90%经肾小管分泌，10%经
8、肾小球滤过。丙磺舒与青霉素G竞争肾小管分泌，可提高青霉素G的血药浓度，半衰期和作用时间延长。,作用与用途,抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体,临床应用 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,作用与用途,青霉素G不良反应,变态反应 青霉素G引起的变态反应是所有抗生素中较为常见且居首位的不良反应。可发生过敏性休克。
9、应该备好肾上腺素和氢化可的松以防过敏反应发生。 赫氏反应 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病、炭疽病等时，可出现症状加剧的现象，表出为全身不适、发热、寒战、肌痛、咽痛等，多发生于用药68h内，一般于1224h后消失，这种现象称之为赫氏反应。,青霉素G不良反应,毒性反应 肾功能低下者，大量注射青霉素G钠或钾盐易引起高血钾、高血钠水电解质紊乱，严重者抑制心脏功能。鞘内注射或大剂量静脉滴注，可引起腱反射亢进、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，称之为青霉素脑病。多见于老年人、婴儿及肾功能不全者。大剂量注射还可导致凝血功能障碍。 二重感染 青霉素治疗敏感菌引起的感染性疾病过程中，可能发生以耐药金黄色葡萄球菌
10、、革兰阴性杆菌或白色念珠菌为主的二重感染。 禁忌证 有青霉素过敏史、头孢菌素类药物过敏史者，皮肤试验阳性者，哺乳期妇女禁用；哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者，肝肾功能不全、重症肌无力、妊娠期妇女、癫痫患者、新生儿慎用。,配伍禁忌,经肾小管分泌排泄的药物如保泰松、丙磺舒、吲哚美辛、乙酰水杨酸等，可竞争性地抑制青霉素经肾小管分泌排泄，血药浓度增高，抗菌作用增强，作用时间延长。 大环内酯类抗菌药物、磺胺类抗菌药物、四环素类、氯霉素类等抑菌药与青霉素合用，可产生拮抗效应，降低青霉素杀菌作用，属不合理用药，应避免之。 与氨基糖苷类抗生素合用，抗菌谱扩大，且有协同抗菌作用，但不可混合使用。,配伍
11、禁忌, 青霉素与林可霉素、四环素、头孢噻吩、万古霉素、两性霉素B、红霉素、间羟胺、苯妥英钠、去甲肾上腺素、异丙嗪、维生素B、维生素C等在体外混合时，易发生溶液浑浊，故不可混合后静脉给药。 青霉素不可与重金属铜、锌配伍。 青霉素与氨基酸营养液配伍，可增强青霉素的抗原性，故不可配伍使用。,半合成青霉素,青霉素虽具有杀菌力强、毒性低等优点，但是抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、易发生过敏性休克等不足。用酰胺酶水解羰基侧链，用化学合成方法连接不同的基团，得到多种半合成青霉素，根据半合成青霉素的特点，可分为耐酸、耐酶、广谱、抗革兰阴性菌、抗铜绿假单胞菌等不同品种。,1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素 (p
12、enicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶 2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸,半合成青霉素,3. 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶 4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡
13、西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。,头孢菌素类,7-氨基头孢烷酸(7-ACA),头孢菌素类,头孢菌素类（cephalosporins）抗生素的抗菌谱广，抗菌作用强，对-内酰胺酶稳定，过敏反应较少等特点。根据头孢菌素的抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性、
14、抗革兰阴性菌活性、对肾脏的毒性作用及临床应用的差异，将头孢菌类分为四代产品。,头孢菌素类,第一代头孢菌素有：头孢氨苄（cefalexin），头孢羟氨苄（cefadroxil），头孢噻吩（cefalotin），头孢唑啉（cefazolin），头孢硫脒（cefathiamidine），头孢匹林（cefapirin），头孢拉定（cefradine） 第二代头孢菌素有：头孢孟多（cefamandole），头孢呋辛（cefuroxime），头孢克洛（cefaclor）,头孢菌素类,第三代头孢菌素有：头孢噻肟（cefotaxime），头孢曲松（ceftriaxone），头孢哌酮（cefoperazone）
15、，头孢他定（ceftazidime）等。 第四代头孢菌素有：头孢匹罗（cefpirome），头孢吡肟（cefepime），头孢利定（cefelidin）等。,药物发展趋势,1. 抗菌谱广，杀菌力强 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. 脂溶性高于青霉素G，分布广，穿透力强 4. 无肾毒性，过敏反应少 5. 临床用途广泛 6. 多数经肾排泄，头孢哌酮和头孢曲松经胆汁排泄。 7. t1/2短，0.52.0h，头孢曲松可达8h。,第三代头孢菌素类的特点,1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应
16、(510%),与青霉素类相比,头孢类药物优点,头孢菌素的抗菌谱比较广，头孢菌素无论是对部分革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都有较好的抗菌作用。 头孢菌素大多数耐酶，耐酸可口服。 不良反应少。 种类多。,不良反应,过敏反应：皮疹、罕见过敏性休克 口服引起胃肠反应，静注引起静脉炎 肾毒性：一、二代 二重感染：三、四代 头孢孟多、头孢哌酮引起低凝血酶原症或血小板减少导致的严重出血。 大剂量可能出现中枢系统反应。,非典型-内酰胺类抗生素,头霉素类 头霉素类是从链霉菌获得的-内酰胺类抗生素，有A、B、C三型，其中以头霉素C的抗菌作用最强。本类药物的抗菌谱、抗菌活性与头孢菌素相似，但对厌氧菌尤其对脆弱类杆菌的抗菌活性较头孢菌素为强。 头孢西丁为代表药，类似于二代头孢，抗厌氧菌作用强。用于盆腔、腹腔和妇科的需氧和厌氧菌混合感染。,非典型-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类 亚胺培南(imipenem)临床用的是亚胺培南与肾脱氢肽酶抑制药西司他丁11配伍的制剂，称为泰能(tienam，泰宁
