β-药理学-内酰胺类抗生素-药理学-35

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1、第三十五章 -内酰胺类抗生素,第一节 -内酰胺类作用机制及耐药性,1.-内酰胺类作用机制 1）抑制转肽酶活性：-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。-内酰胺类抗生素和PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。PBPs是-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。,2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：-内酰胺类抗生素使细菌

2、裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。,2.主要的耐药机制有以下几个方面： 1）生成-内酰胺酶：由于-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效 2）药物对PBPs的亲和力降低 3）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及/或主动外排系统加强,第二节 青霉素类,N,S,COOR,2,O,NH,C,R,1,O,青霉素基本结构,-内酰胺酶作用点,母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA),B：内酰胺环,B,A,A：噻唑环,一、天然青霉素,青霉素G(penicillin

3、G，苄青霉素）,【体内过程】,常规肌内注射或静脉滴注 脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少,【抗菌作用】,革兰阳性球菌 革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌 螺旋体,【作用机制】,1. 抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成 2. 增加细菌胞壁自溶酶的活性,细菌中PBPs种类,抗菌药物与细菌PBPs亲和力,【抗菌作用特点】,对G+菌抗菌作用强于G-菌 肽聚糖含量 外层结构 胞浆内渗透压 繁殖期杀菌作用强于静止期,【临床应用】,革兰阳性球菌感染 脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎 革兰阳性杆菌引起的感染 螺旋体引起的感染,【不良反应】,1. 变态反应 过敏性休克 2. 赫氏反应,过敏性休克,原因：,青霉素降解产物,肥大细

4、胞嗜碱粒细胞,释放,血管通透性增加 循环血量减少 支气管收缩 腺体分泌增加,5-HT 组胺 缓激肽,IgE抗体,仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 注射液需临用现配 病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去,防治,抢救,肾上腺素,糖皮质激素,抗组胺药及补 充血容量,【不良反应】,1. 变态反应 过敏性休克 2. 赫氏反应,全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快,【耐药性】,1. 生成-内酰胺酶,青霉素耐药：青霉素酶 头孢类耐药：ESBLs 酶抑制剂耐药：AmpC型酶 碳青霉烯耐药：金属酶,2. PBPs 对药物的亲和力降低,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRS

5、A) 耐青霉素肺炎链球菌 耐第三代头孢菌素的菌株,3. 药物浓度降低,孔道蛋白缺陷，药物进入受阻 主动流出增强,【药物的相互作用】,协同作用 氨基糖苷类抗生素 拮抗作用 抑菌药 丙磺舒,口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类,二、半合成青霉素,青霉素V(penicillin V） 非奈西林(pheneticillin) 丙匹西林(propicillin) 阿度西林(azidocillin) 环己西林(cyclacillin),（一）口服耐酸青霉素,（二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin) 苯唑西林（oxacillin) 奈夫西林（nafillin) 氯唑西林

6、(cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin),1.可口服或注射 2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌 3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)及革兰阴性菌无效 4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染,产生新的PBPS，与内酰胺酶无关,特点：,（三）广谱青霉素类,氨基青霉素 羧基青霉素 酰脲类青霉素,1. 氨基青霉素,氨苄西林(ampicillin ，氨苄青霉素) 阿莫西林(amoxicillin ，羟苄青霉素) 巴氨西林(bacampicillin ) 匹氨西林(pivampicillin) 依匹西林 (epicillin),杀伤G+及G菌

7、 抗G杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 主要用于呼吸道感染、尿道感染,特点：,2.羧基青霉素,羧苄西林(carbenicillin，羧苄青霉素) 替卡西林(ticarcillin),对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效 变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染,特点：,3. 酰脲类青霉素,美洛西林(mezlocillin) 哌拉西林(piperacillin) 呋苄西林(furbenicillin) 阿洛西林 (azlocillin),特点：,抗菌谱最广，抗菌作用最强 对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用 用于G-菌引起的严重感染,第三节 头孢菌素类抗生素,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,N,S,COOR,2,O,NH

8、,C,R,1,O,B,A,6氨基青霉烷酸(6-APA),内酰胺环,头孢菌素与青霉素类抗生素相比较,一、第一代头孢菌素类,注射 头孢唑啉 口服 头孢氨苄,【抗菌作用特点】,对革兰阳性菌抗菌作用强 对革兰阴性菌的作用弱 对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定 对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效 肾毒性,二、第二代头孢菌素,注射 头孢呋辛 2.口服 头孢克洛,【抗菌作用特点】,对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强于第三代 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 对G- 杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌无效 对厌氧菌有一定作用 肾毒性低,注射 头孢他定 头孢哌酮 2. 口

9、服 头孢克肟,三、第三代头孢菌素,【抗菌作用特点】,对革兰阳性球菌抗菌作用弱 对革兰阴性杆菌抗菌作用强 对革兰阴性杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用 无肾毒性,第四节 其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类,亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素) 美罗培南(meropenem) 帕尼培南(panipenem),特点： 1.抗菌谱广、抗菌作用强 2.被脱氢肽酶水解 3.对-内酰胺酶高度稳定 4. 用于G+及G需氧菌和厌氧菌的严重感染 5. 引起意识障碍、肝损伤、肾毒性,亚胺培南,第五节 -内酰胺

10、酶抑制剂,克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 三唑巴坦(tazobactam),特点：,本身没有或只有很弱的抗菌活性 抑制-内酰胺酶 对不产酶的细菌无增强效果 增强-内酰胺类抗生素的抗菌作用,-内酰胺类抗生素的复方制剂,掌握-内酰胺类抗菌机制、细菌耐药性机制不良反应及临床应用。掌握青霉素G的抗菌谱、作用机制、不良反应；各类半合成青霉素类，第一代、第二代及第三代头孢菌素的特点；-内酰胺酶抑制剂的作用特点。,大纲要求,A型题,1.青霉素G可治疗的细菌感染为 A.肺炎杆菌 B.铜绿假单胞菌 C.破伤风杆菌 D.变形杆菌 E.军团菌,2.青霉素G最严重的不良反应是

11、 A.过敏性休克 B.腹泻、恶心、呕吐 C.听力减退 D.二重感染 E.肝、肾损害,答案,答案,3.治疗梅毒和钩端螺旋体病首选 A.四环素 B.红霉素 C.青霉素G D.庆大霉素 E.头孢孟多,4.治疗肺炎球菌性肺炎首选 A.青霉素 B.庆大霉素 C.红霉素 D.四环素 E.氯霉素,答案,答案,5.与青霉素相比，阿莫西林 A.对G+细菌的抗菌作用强 B.对G+杆菌作用强 C.对-内酰胺酶稳定 D.对耐药金葡菌有效 E.对绿脓杆菌有效,6.主要用于敏感细菌所致的尿路感染和伤寒的药物是 A.美西林 B.阿莫西林 C.氯唑西林 D替卡西林 E.氨苄西林,答案,答案,7.为了保护亚胺培南，防止其在肾中

12、破坏，应与其配伍的药物是 A.克拉维酸 B.舒巴坦 C.他唑巴坦 D .西司他丁 E.苯甲酰氨基丙酸,8.男性，70岁，有脚癣史，近日突发高烧、恶寒、头痛、口渴、烦躁等，右下肢皮肤出现片状鲜红斑，手指按压后红色很快恢复，边缘清楚并稍有隆起。诊断为下肢急性丹毒，治疗应首选 A.青霉素G B.苯唑西林 C.氨苄西林 D.阿莫西林 E.羧苄西林,答案,答案,9.男性，87岁，在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎、痰培养为铜绿假单胞菌，应选择较为敏感的抗生素为 A.头孢唑林 B.头孢他啶 C.阿莫西林 D.头孢孟多 E.氨苄西林,10.女性，50岁，患耐青霉素G的金葡菌性心内膜炎，青霉素试敏阴性，既往有慢

13、性肾盂肾炎，治疗该患者应选用 A.青霉素G B.头孢氨苄 C.苯唑西林 D.庆大霉素 E.头孢唑林,答案,答案,B型题,A.青霉素V B.苯唑西林 C.替卡西林 D.哌拉西林 E.舒巴坦,11.主要用于耐药金葡菌感染的半合成青霉素 12.耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，与青霉素有交叉过敏 13.口服不吸收，临床主要用于绿脓杆菌感染治疗 14.与他唑巴坦配伍，两者有良好的药动学同步性 15.与氨曲杆（1：2）配伍，可抑制酶药,答案,答案,X型题,16.属于-内酰胺类抗生素的药物有 A.青霉素 B.红霉素 C.亚胺培南 D.头抱拉定 E.庆大霉素,17.细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制可能是

14、 A产生-内酰胺酶 B改变菌膜的通透性 C缺乏自溶酶 D增强对药物外排 E诱导肝药酶，加速对药物代谢,答案,答案,18.-内酰胺类药物抗菌作用机制是何项所述 A. 抑制细菌细胞壁合成 B抑制DNA回旋酶 C. 触发细菌自溶酶活性 D抑制细菌核酸代谢 E抑制细菌蛋白质合成,19.对绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）感染有效的是 A羧苄西林 B头孢哌酮 C氨苄西林 D庆大霉素 E哌拉西林,答案,答案,20.青霉素G属杀菌剂的原因是何项所述 A影响细菌蛋白质合成 B抑制细菌细胞壁肽聚糖合成 C抑制核酸合成 D影响细菌叶酸合成 E影响细菌胞浆膜的通透性,21.青霉素G水溶液不稳定，久置可引起何种变化 A. 不明

15、显影响药效 B易引起中枢不良反应 C增加对造血系统的损伤 D易诱发过敏反应 E药效下降,答案,答案,22.何药为耐青霉素酶的半合成青霉素 A苯唑西林 B氨苄西林 C阿莫西林 D羧苄西林 E双氯西林,23.哪些是氨苄西林的特点 A耐酸、口服可吸收 B脑膜炎时脑脊液中浓度较高 C对G-菌有较强抗菌作用 D对耐药金黄色葡萄球菌有效 E对铜绿假单胞菌无效,答案,答案,24.指出所列对青霉毒G较易耐药的细菌 A淋病奈瑟菌 B肺炎球菌 C金黄色葡萄球菌 D白喉杆菌 E脑膜炎球菌,25.具有一定肾毒性的-内酰胺类抗生素是 A青霉素G B头孢氨苄 C阿莫西林 D头孢唑啉 E头孢曲松,答案,答案,简答题,1.-内酰胺类抗生素的抗菌作用主要机制 2.青霉素G的抗菌作用,选择题答案：,1C,6E,7D,8A,9B,10C,2A,3C,4A,5B,11B,16ACD,17A