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1、1血小板活化因子与消化性溃疡 摘要血小板活化因子（PAF）是迄今为止所发现的内源性炎症介质中促溃疡形成作用最强的一种，具有广泛的生物活性。本文综述了 PAF 的生物学特征、信号传导机制、参与消化性溃疡（PU）形成的证据及其致病机理。 PAF 是近年来发现具有广泛生物活性的内源性磷脂介质，它既可作为内分泌因子引起远端器官的改变，又可作为旁分必因子或自分泌因子分别对临近或自身组织细胞发挥作用。它可直接造成全身几乎所有器官的损害1。最近，PAF 在胃肠粘膜损害、促进 PU 形成中的作用日益受到重视，它在众多参与 PU 形成的炎症介质中起着“中心”及“自身放大”的介导作用。本文就 PAF 与 PU 关
2、系的研究现状作一综述。 1PAF 在 PU 中的表达及生物学活性 PAF 的合成包括两条酶促途径即修饰途径和再生途径。前者是 PU 患者体内合成大量 PAF 的主要途径，它的限速合成酶是磷脂酶 A2（PLA2） ，此过程可逆，且常伴大量花生四烯酸的生成；后者是生理条件下产生 PAF 的主要途径。嗜酸、嗜碱、多形核中性粒细胞（PMN） 、单核巨噬细胞、肥大细胞、血小板（PC）和内皮细胞（EC）均可合成释放 PAF，它和内毒素、白三烯（LT） 、组胺、缓激肽、氧自由基（OFR） 、三磷酸腺苷、肿瘤坏死因子（TNF） 、白介素-1（IL-1）等相互诱导共同引起粘膜损伤。PAF 发挥生物学效应主要是通
3、过与细胞膜表面的 PAF 受体（PAFR）结合而实现的。其细胞内信息传递主要是由 G 蛋白介导的，PAF 通过与 Gp 蛋白偶联，激活磷脂酶 C，后者催化细胞膜上的磷脂肌醇水解，产生细胞内信使三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG） 。IP3 和 DAG 分别通过激活蛋白激酶 C 引起储存池中 Ca2+释放和血小板细胞骨架重组，使 PC 活化，导致血管收缩，通透性升高，微循环障碍及炎症反应，最终溃疡形成。在产生 OFR 的炎性组织中，还可产生与 PAF 结构功能相似的的经氧化修饰的磷脂PAF 样氧化磷脂2，它亦能被 PAFR 识别，但生物活性不如 PAF 强。 2PAF 参与 PU 形成的证据
4、 PAF 是目前发现的促溃疡介质中最强的一种，它可引起除远端结肠以外的所有肠粘膜损害。实验证明3，给大鼠静脉注射一定量的 PAF 即可引起广泛的胃粘膜损伤，致伤最小剂量为 50pmol/kg，如果同时饲养 50%的酒精，则 2pmol/kg就可以引起粘膜损害，且损伤的程度与 PAF 剂量呈正相关。病理切片下可见粘膜充血、出血和坏死。Ackerman4测定了 35 例十二指肠溃疡（DU）和 42 例健康人胃窦、十二指肠粘膜活检标本的 PAF 含量后发现，PU 病人 PAF 的含量比正常2对照组高 23 倍，同时，LTB4 和 LTC4 也比对照组高 2 倍。在 4 周后治愈的 11例病人中，测得
5、 PAF、LTB4、LTC4 的含量比其活动期大大减少。另在有胃粘膜损害的动物血浆中也测得了 PAF 浓度升高。这些事实直接证明了 PAF 在 PU 发病中具有重要作用，且 PAF 含量与 LTB4、LTC4 含量呈正相关。 3PAF 在 PU 发病机制中的作用 3.1 PAF 与胃酸 胃酸分泌量的多少与 DU 的发生密切相关，而在胃溃疡（GU）中不占重要地位，GU 的发生主要由于患者大多伴胃炎，炎症的持续存在，削弱胃粘膜抵御各种侵袭因素的能力，使其在正常的 pH 胃液中遭到胃酸侵蚀发生溃疡。体外试验证明5，PAF 能刺激兔胃液分泌，但在静脉注射 PAF 后胃酸分泌和 H+返流无明显变化，即使
6、胃内不注射胃酸，PAF 仍可诱导胃粘膜溃疡，且 H2 拮抗剂对胃粘膜引起的溃疡无保护作用。这说明 PAF 引起的胃粘膜损害不是由于促进胃酸分泌所致，可能是 PAF 引起的微循环障碍及致炎作用破坏粘膜屏障，胃酸侵蚀作用相对增强的结果。另有报道6，PAF 有拟胆碱能作用，可促使胰酶分泌及副交感神经兴奋，引起胰腺炎及狗支气管平滑肌收缩，阿托品可阻断此效应。PAF 的拟胆碱作用在 PU 发病中的确切机制有待进一步研究。 3.2 PAF 与幽门螺杆菌（HP） 诸多证据证明，Hp 是 PU 尤其是 DU 的首要病因。Denizot7在 5 例伴有胃粘膜充血糜烂的 DU 患者胃窦部小弯侧取粘膜标本，细菌培养
7、（5 例均获得 HP）并进行 PAF 测定。结果表明，血琼脂平板上的 Hp 培养物中 PAF 含量 显著高于无菌对照平板；布氏肉汤中加 PAF 前体（Lyso-PAF）和乙酰辅酶 A 之后，3 株 Hp合成 PAF 增强；活检组织可测得大量 Lyso-PAF，且 3 块标本合在一起检测时，可检测出 PAF。总之，本实验结果显示，HP 能在体外合成 PAF。HP 是通过自身产生的 PLA2 而催化合成 PAF 的。目前认为 PAF 在 HP 的致病机制中可能有以下作用：3.2.1 PAF 与 HP 细胞壁脂多糖（LPS） LPS 是一种内毒素，也是导致胃肠粘膜损害的重要因子，它可使胃粘膜合成粘蛋
8、白减少，而胃蛋白酶原分泌升高，两者均可促使 PU 发生。Binnaka 等8在大鼠主动脉中注入 2gPAF 即可造成严重肠粘膜损害，改注 1gPAF 和 20g 内毒素可产生同样后果，而单独注射 1gPAF 或 40g 内毒素均不能引起明显的粘3膜损伤，表明内毒素与 PAF 在引起粘膜损伤上有协同效应。研究发现，PAF 所导致的溃疡与内毒素导致的粘膜损伤十分相似。给大鼠注射内毒素后，血浆 PAF 显著升高，且用 BN52021、CV2988、Ro193704 等 PAF 拮抗剂同样可改善内毒素所诱导的粘膜损伤，因此可推测 PAF 在内毒素的致溃疡机制中可能起介导作用。 3.2.2 PAF 与
9、HP 引起的炎症反应 Hp 感染胃窦之后，总伴有炎症反应及大量 PMN 浸润，PMN 浸润程度与粘膜损伤的严重程度呈正相关。在 PAF 诱导的胃溃疡模型中发现循环血中的 PMN 数量下降，但对血管壁的粘附性上升，由此更加重了缺血时粘膜微血管的阻塞9。静脉注入 PAF 后，胃肠组织中反映 PMN 浸润的酶髓过氧化酶活性显著升高，PAF 拮剂可阻滞这一作用10。如果预先使用抗 PMN 抗体使血清中 PMN 降低90%，再注入 PAF 则可明显减轻 PAF 所致的胃肠粘膜损伤。提示 PAF 在 PMN 所致胃肠粘膜损伤中有重要作用。PAF 不仅是 PMN 的释放产物，也是其激活物，PAF是通过与 P
10、MN 上 PAFR 结合而导致 PMN 的粘附、聚集、活化、 “呼吸爆发”产生OFR、脱颗粒释放消化酶而引起胃肠粘膜损害的。目前认为，PAF 诱导 PMN 与 EC粘附的机理是：PAF 可增加 PMN 表面的一种粘附蛋白 CD11/CD18 的表达，它可与 EC 上所表达的由一些介质诱导产生的细胞表面粘附分子 E-选择素和细胞间粘附分子-1 结合，而引起 PMN 与 EC 的粘附11。PAF 可诱导产生一系列炎症介质 TNF、IL-1、IL-8 血栓素 A2、LTC4 等来协同放大 PAF 诱导的 PMN 与 EC 的粘附作用。EC 上产生的 PAF 与 PMN 膜上 PAFR 的相互作用。
11、3.2.3 PAF 在 HP 释放 OFR 中的作用 HP 可通过 LPS 和可溶性蛋白，激活 PMN 和单核细胞，引发呼吸爆发产生OFR，而 OFR 又是粘膜细胞损伤的重要介质，Wercellotti 等用不同浓度的 PAF与 PMN 孵育，PAF 低至 10-11mol/L 时，即刺激 PMN 产生大量的超氧化合物，并呈时间依赖性。实验证明，在大鼠用超氧化物歧化酶（SOD）预处理后注射PAF，鼠胃粘膜损伤减轻，且用 PAFR 拮抗剂预处理后，体内 SOD 活性显著提高，损伤亦减轻。上述实验提示，PAF 可能是刺激 Hp 释放 OFR 的一个因素。其可能机制是：PAF 和各种致炎因素导致微循
12、环障碍、使黄嘌呤脱氢酶转变为氧化酶，产生大量 OFR。OFR 又可使细胞内 Ca2+超载，激活 PLA2，促使 PAF 合成，增加缺血后 OFR 的产生。 3.3 PAF 与 Ca2+ Ca2+在细胞内超载，可导致细胞死亡、溃疡形成。外源性输入 PAF 可导致胃肠组织中 Ca2+浓度升高，PAF 拮抗剂可阻滞上述过程。体外实验证实，PAF 可增4加粘膜上皮细胞的 Na+与 Ca2+离子的交换，使 Ca2+内流增多，且与 PAF 剂量呈正相关，钙通道阻滞剂可减轻 PAF 所致胃粘膜损害，提示 PAF 是 Ca2+引起胃肠粘膜损害的激动剂。 3.4 PAF 与防御机制削弱 胃粘膜屏障和粘膜血流量是
13、对胃、十二指肠具有保护作用的因素，是胃肠粘膜防御外界攻击因子侵袭的必要条件。Gamussi、Hocking 等证实 PAF 能诱导PMN、PC 释放阳离子蛋白，造成 EC 表面阴离子屏障的破坏。体外实验证明12，PAF 一方面能通过与 E C 上相应受体结合，直接引起血管 EC 收缩，导致 EC 变形。另一方面，它可通过激活炎症细胞释放炎症介质而引起 EC 损伤，PAF 拮抗剂可有效阻滞这一效应。粘膜屏障中的脂质成分使消化道粘膜具有疏水性，保护胃粘膜不受外界因素侵害。PAF 为磷脂，故易通过屏障中的脂质，插入膜脂质双层中，破坏粘膜屏障，导致溃疡形成。Yoshida13、Bar-Natan14等
14、发现在大鼠静脉内输注 PAF 可明显减轻粘膜下血流量。PAF 引起血流量减少的机制可能为：PAF 增加毛细血管通透性的能力比组胺强 100010000 倍，它使血管内小分子、Na+、K+外溢，造成粘膜下层及固有层广泛水肿。PAF 可引起 LTC4 的释放，两者共同作用引起血管收缩。而 Wallace 等报道，PAF 直接作用于血管时是一种扩张剂。Claing 等15发现，PAF 可诱使毛细血管动脉端呈剂量依赖性扩张，而静脉端则引起收缩，其确切机制有进一步研究。PAF 通过促使 NO 生成而发挥 NO的扩血管作用，进而导致血流量下降6。PAF 可增加血管紧张素的产生6，致使粘膜血管阻力增加，血流
15、灌注减少。这些均说明 PAF 在促使 PU 防御机能减弱方面有一定的作用。 3.5 PAF 与其他损害因素 在动物实验模型中17，PAF 能增强其他一些因子对胃肠粘膜的损伤，如能显著提高大鼠胃粘膜对酒精、牛磺胆酸盐或胃酸的敏感性，从而增强了攻击因子的作用，导致胃粘膜损伤。 参考文献 1 anderson BO et al. Surg Gynecol Obstet,1991;172:415421 2 imaizumi T et al. J Intern Med,1995;218:520 3 asi G et al. Gastroenterology,1992;102:181187 54 acke
16、rman Z et al. Scand J Gastroenterol,1990;25:925934 5 sobhani I et al. Am J Physiol,1995;268(6 Pt1):G889G894 6 emanuelli G et al. Am J Pathol,1989;134:315326 7 denizot Y et al. Gut ,1990;31:12421245 8 binnaka J et al. Scand J Gastroenterol,1990;25:555562 9 kubes P et al.Am J Physiol,1990;258;G158 G163 10 heinfried S et al. J Surg Res,1996;60:2935 11 ding IL et al. Inflammation,1992;16:1721 12 koltais M et
