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1、肾衰和肾脏替代,中山医院在肾脏替代治疗上的创新性工作,1972年 国内第一台平板型人工肾透析机 1975年 国内第一例长期存活的同种异体肾移植（九年） 国内第一本系统介绍肾脏移植的专著肾脏移植,熊汝成教授,主要内容,肾脏的解剖和生理 肾衰的病因和治疗 肾移植历史和现状 肾移植的临床问题 肾移植的发展趋势,肾脏位置比邻关系,大小和形态,肾脏的解剖和生理,肾脏的解剖和生理,肾血流,肾脏的解剖和生理,肾脏的主要功能,排泄功能 蛋白产物和多肽代谢 过剩的离子 含氮化合物 过剩的水分,调节功能 血液成份 电解质和酸碱度 血压 血容量,内分泌功能 产生促红细胞生成素 促红细胞合成 产生肾素 调节血压(肾素
2、血管紧张素系统 从维生素D合成1，25二羟维生素D3 调节骨骼和钙代谢，维持血钙水平,高血压和肾脏的关系,肾功能测定,肾功能指标：尿素、肌酐、尿酸 尿量和比重 尿蛋白 肾小球滤过率GFR,肾衰的定义和分类,定义： 各种原因引起的肾功能损害，导致血中氮质代谢产物积聚，水电解质平衡失调及全身并发症的一种严重的临床综合征,分类： 急性肾衰竭 慢性肾衰竭,肾衰的病因和治疗,慢性肾小球肾炎 糖尿病（糖尿病肾病） 高血压（导致肾硬变） 慢性肾盂肾炎 多囊肾（一种遗传性肾病） 肾小管和肾间质疾病 肾血管性疾病 梗阻性肾病 其他：恶性肿瘤，先天缺陷，镰形红细胞病,急性肾衰竭的病因,肾前性 血容量不足 心排出量
3、降低 全身疾病导致的有效血容量减少 肾血管病变 肾血流低灌注时肾小管坏死导致GFR降低,肾性 大出血、脓毒血症、过敏 药物毒素：链霉素、造影剂、重金属 生物毒素：蛇毒、蘑菇、青鱼胆、烧伤挤压伤 肾缺血和肾毒素造成的肾小管坏死导致GFR降低,肾后性 结石 肿瘤 前列腺增生 尿路梗阻造成的肾小管坏死导致GFR降低 导致的,急性肾衰竭的发病机制,肾血流动力学改变：肾血流灌注降低、肾血管收缩、肾内血流重分布导致髓质缺血 肾小管功能障碍：细胞能量代谢障碍、炎症因子聚集释放导致的炎症反应、氧自由基等导致小管上皮细胞变性坏死脱落，发生肾小管堵塞及尿液返漏 肾缺血再灌注损伤：细胞内ATP酶减少导致细胞离子转运
4、障碍 非少尿型：轻型,急性肾衰竭的临床表现,少尿或无尿导致的水中毒 高钾高镁血症导致室颤和心脏骤停 高磷低钙血症导致抽搐 低钠低氯血症导致水肿嗜睡无力 酸中毒导致呼吸深快 蛋白质代谢产物积聚 全身并发症：凝血功能障碍 多尿期注意水电解质平衡,慢性肾衰竭的病程,第一阶段：轻度肾功能不全 患者几乎没有什么临床症状 GFR为正常的5070% 第二阶段：中度肾功能不全 肌酐清除率30-50mL/min GFR为正常的2550% 患者无明显临床症状 可能存在贫血,第三阶段：显著肾功能不全 肌酐清除率1030Ml/min GFR25% 存在贫血和其他的临床症状 第四阶段：ESRD阶段 肌酐清除率10mL/
5、min GFR为正常的1015% 尿毒症 需要移植/透析治疗以维持生命,肾功能衰竭的症状,少尿（尿量减少；250mL/day）夜尿 虚弱，萎靡不振乏力，易疲劳 外周水肿 胃纳减退，恶心，呕吐 皮肤瘙痒，青肿和色素沉着 呼吸困难，心前区疼痛 抽筋，抖动 ，痉挛 昏迷,急性肾衰竭治疗,针对病因：首先是判断病因 调节水电解质平衡：中心静脉压 预防和治疗高钾 纠正酸中毒 维持营养和热量 血液净化,尿毒症患者的治疗,保守治疗： -饮食治疗 -治疗高血压 -口服氧化淀粉 -口服钙剂和维生素D治疗肾性骨病 -增加铁剂和叶酸的摄入 替代疗法： 透析和肾移植已成为慢性肾功能衰竭的有效治疗方法,什么是透析？透析的
6、利与弊,透析是人为地将废物从血液中除去，但不能代替肾脏的调节血压、刺激红细胞产生、帮助钙吸收等功能，患者仍处在非正常的生理环境中 血液透析 腹膜透析 血液滤过（连续性肾脏替代）,尿毒症,腹透,血透,肾移植,肾脏替代 一 体化治疗,Clinical Transplants 2009,Kidney Kidney-Pancreas Pancreas Liver Heart Lung Intestine,521 171 118 237 206 99 16,30,220 1,073 398 10,432 3,059 2,146 78,873,538 24,093 8,243 194,419 87,823
7、 30,095 937,Organ,Centers,2009,Total,肾移植的历史和现状,第一台肾移植Murray 1954年同卵双生兄弟间,肾脏移植已经成为一项成熟有效的 肾脏替代治疗方式,我国肾移植简史,1956-1958年开展肾移植的动物实验 1960年吴阶平首先进行了2例尸肾移植，病人存活3-4周 1972年广州中山医大进行了第一例亲属肾移植，病人存活13个月 1975年上海中山医院第一例尸体肾移植成功，患者存活9年,中国肾移植统计,供体来源,亲属移植的优点,供体短缺,百万人口的器官捐赠率（2001）,肾移植临床问题,适应症 禁忌症 供体获取 器官保存,移植术 术后处理 排斥反应
8、并发症,肾移植适应症,尿毒症原发病因：几乎各种原因的尿毒症患者均能接受肾移植手术 年龄：无特殊限制,肾移植的禁忌症,严重泌尿系先天畸形 慢性感染 凝血机制紊乱 精神病 散在恶性肿瘤 顽固性心衰 慢性呼吸衰竭 严重血管病变,供体器官摘取,年龄小于65岁 无全身感染性疾病 ABO配型 HLA配型 淋巴细胞毒交叉试验 PRA试验,器官保存液,UW液，包含葡萄糖钠来抑制体温降低引起的细胞肿胀和羟乙基淀粉来中和灌注压 Collins液，一种以磷酸盐为基本的葡萄糖液 Eurocollins液，一种collins液稍加修改后的灌注液 Ross 和Marshall的高渗柠檬酸盐液 HTK,肾移植手术吻合情况,
9、肾移植手术吻合情况,肾移植的外科并发症,出血 肾动脉、静脉血栓 尿漏 淋巴囊肿 输尿管梗阻,移植后早期的主要问题,移植物功能延迟恢复 电解质紊乱 外科并发症 排斥反应 免疫抑制剂的毒性作用 感染,移植物功能延迟恢复,定义： 术后一周是否需要血透 术后第三天血清肌酐下降小于20%者,其他因素： 物理损伤 机械损伤 免疫损伤 药物毒性,主要因素：缺血再灌注损伤 热缺血时间过长 冷缺血时间过长 器官灌注不足或过度 吻合时间过长 缩血管药物 肾单位过少,缺血再灌注损伤的炎性反应,IRI,PMN,VCAM-1,ICAM-1,IL-1,TNF-,MCP-1,+,+,+,+ +,?,+,+,I/R,I/R,
10、NOS,NO,MCP-1,Monocyte,IL-1,IL-6,TNF-,REJECTION,T cell,B cell,I/R也可导致急性排斥反应的增加,肾脏缺血再灌注损伤,排斥反应,发生时间 超急性 加速性 急性 慢性,机制 体液性 体液性 细胞为主 体液为主,参与细胞 T型 B型 N型,超急排斥,病因：患者体内预先存在抗体结合抗原激活补体 时间：数小时-24小时 病理：实质水肿出血坏死，毛细血管内大量粒细胞侵润，小动脉血栓形成，血小板凝集，血管壁纤维素性渗出,加速性排斥,多发生在术后1-3天 病因不清楚，免疫球蛋白补体纤维蛋白积聚 病理： 小动脉纤维蛋白样坏死和血管内血栓形成，以间质水肿
11、，局限性炎症细胞浸润为特征，肾小球周围毛细血管内皮和肾小管上皮细胞变形、坏死,急性排斥,数天-数周，可以贯穿整个移植后过程 病理：毛细血管及小动脉血管内皮细胞肿胀、血管内皮中大量中性粒细胞及单核细胞浸润 临床表现：移植肾功能障碍和全身炎症动员表现 穿刺活检是最佳的诊断依据,慢性排斥,多发生在半年以后 病理特征：退行性变和破坏性改变。血管内膜平滑肌细胞增生所引起的血管病变，肾小球基底膜增厚， 肾小球硬化，肾小管纤维化,排斥机理,T-Cell Activation,T-Cell Proliferation,Signal 2: Costimulation,Signal 3: IL-2R IL-15R
12、,Resting DC,DC Maturation,Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR,T-Cell Growth Factors,Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.,免疫抑制剂,糖皮质激素：强的松和甲基强的松 细胞增殖抑制剂：霉酚酸酯和硫唑嘌呤 钙调神经素抑制剂：环孢素和他克莫司 mTOR抑制剂：雷帕霉素和依维莫司 抗淋巴细胞制剂：ALG、ATG、抗CD-25单抗 新型
13、免疫抑制剂：FTY720、campath-1H,药物作用环节,T-Cell Activation,T-Cell Proliferation,Signal 2: Costimulation,Signal 3: IL-2R IL-15,Resting DC,DC Maturation,CsA Tacrolimus Muromonab-CD3,Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR,MHC,TCR,MMF Steroids,MMF Sirolimus,T-Cell Growth Factors,Sirolimus,Adapted with permissi
14、on from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.,钙调素抑制剂的副作用,Cosmetic Neurological side-effects HUS Cost,钙调素抑制剂的肾毒性,肾移植的发展趋势,异种移植 克隆器官 免疫耐受,30,异种移植,有所进展 任重道远 障碍重重,克隆器官,动物克隆重大突破 人类克隆伦理道德？ 组织克隆临床应用 器官克隆终极目标,免疫耐受,对供体特异性抗原长期维持免疫无损伤 对其他抗原可产生免疫反应 无需采用线性的免疫抑制方案 临床免疫耐受即将梦想成真！,World Transplant Games,灵长类动物免疫耐受的实验研究,外科的发展趋势,传统外科的转型 微创外科的崛起 组装人的实现,伤心的外科医生,三头六臂的机器人,组装人能活1200岁？,
