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1、第十二章：细胞信号转导,细胞生物学,薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”,薛定谔著生命是什么,信号转导（signal transduction）,细胞之间联系的信号（第一信使）通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统（第二信使途径），使细胞对外界信号做出适当反应的过程。,第一信使,第二信使途径,受体,2002 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P Apoptosis 2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M&P key regulators of the cell
2、 cycle,Nobel prizes awarded for research in signal transduction,本章知识要点,信号转导，第一、第二信使的概念 受体的类型，结构，作用特点,配体 4类重要的细胞内信使途径 cAMP(环磷酸腺苷） cGMP（环磷酸鸟苷） DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇） Ca2+,激 素：由内分泌细胞合成、经血液或淋巴循环到达机体各部位，如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素。 神经递质：由神经元的突触前膜释放，作用于突触后膜的受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。 局部化学介质：细胞分泌后进入细胞外液，作用于附近的靶细胞，如NO、生长因子。,1998年RF
3、urchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。,Robert F. Furchgott,Louis J. Ignarro,Ferid Murad,乙酰胆碱受体,受体配体 结合区域,胞质内细胞内环,七次跨膜,能被G蛋白识别的区域,G 蛋白 ( G-protein) 全称为鸟苷酸接合蛋白 guanine nucleotid-binding protein,G蛋白共同特点,1、由、 构成的异源三聚体。 2、具有GTP、GDP结合能力。 3、本身的构想改变可以激活效应蛋白。,(2) G 蛋白的分子组成和类型,G蛋白作用模式图,下游效应蛋白,G蛋白,配体,G蛋白偶联
4、受体,配体主要有： IGF（胰岛素生长因子） PDGF(血小板衍生生长因子） M-csf（巨噬细胞集落刺激因子） EGF（表皮生长因子）,不同的酪氨酸蛋白激酶型受体,3.,4.,促进结合： eg. EGF表皮生长因子 减弱结合： eg. 类固醇类激素,（离子键、氢键、范德华力）,（微量高效）,（过量无益）,受体构象改变，消耗ATP，自身磷酸化,四大胞内信使体系： 1. cAMP(环磷酸腺苷） 2. cGMP（环磷酸鸟苷） 3. DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇） 4. Ca2+,G蛋白,腺苷酸环化酶 AC,ATP,PKA,R,R,C,C,PDE（环核苷酸磷酸二脂酶）,5-AMP,cAMP
5、反应元件 TGACGTCA,ATP,活化的cAMP反应元件结合蛋白,未活化的 cAMP反应元件结合蛋白,磷酸化,cAMP依赖的蛋白激酶A,cAMP activate PKA, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA.,cAMP信号途径可表示为： 激素 G蛋白耦联受体G蛋白 腺苷酸环化酶(AC)cAMP 依赖cAMP的蛋白激酶A(PKA) 基因调控蛋白(CREB)磷酸化基因转录。,不同细胞对c
6、AMP信号途径的反应速度不同： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。,Glycogen breakdown in skeletal muscle,骨骼肌中的糖原降解,鸟苷酸环化酶,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,精氨酸,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,以神经肽为主,结合部位,催化部位,在视网膜光感受器，cGMP直接作用于Na+离子通道。 在其他细胞中激活PKG,12-8,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,一氧化氮信号,GC二聚体，每个亚单位均有两个
7、酶活性部位,12-8,以神经肽为主,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,结合部位,催化部位,精氨酸,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,激活PKG（cGMP依赖的激酶）特殊蛋白质磷酸化,二聚体，每个亚单位均有酶的活性部位,在视网膜光感受器，cGMP直接作用于离子通道。 在其他细胞中激活PKG,12-8,(4,5-二磷酸酯酰肌醇）,水解,第二信使,内质网,Ca2+,磷脂酶C PLC,DAG,G蛋白,蛋白激酶C PKC,调节膜的Na+-H+交换器；Na+入胞H+出胞，pH细胞分裂,IP3受体的分子量为313000的蛋白质分子，与肌浆网上的膜通道膜受体高度同源其羧基端有七个跨膜区，并形成可调控的Ca2+的通道,神经
8、递质（1肾上腺素、5-羟色胺）、多肽激素（v1-后叶加压素血管紧张素II、P物质）、生长因子（血小板生长因子）、,DAG 激酶,磷脂酸,甘油 花生四烯酸,甘油二脂,蛋白激酶C PKC,受体-配体,激活G蛋白,活化磷脂酶 C Phospholipase C; PLC,4,5二磷酸脂酰肌醇 Phosphatidyliositol4,5bi-phosphate；PIP2,甘油二酯 Diacylglycel; DAG,1,4,5-三磷酸肌醇 Inositol1,4,5triphosphate; IP3,神经递质（1肾上腺素、5-羟色胺）、多肽激素（v1-后叶加压素血管紧张素、P物质）、生长因子、,甘油
9、二酯 （ DAG ） diacylglycel,1,4,5-三磷酸肌醇 Inositol1,4,5triphosphate；IP3,激活PKG,CaM,Ca2+,下游蛋白磷酸化,结合受体，动员Ca2+库中的Ca2+转移到细胞浆中,10-6M,无活性PKC,有活性PKC,底物磷酸化,CAMP途径： AC CAMP PKA CREB CGMP途径： GC CGMP PKG （其它细胞） 下游蛋白 DAG/IP3途径： PLC 水解 PIP2,IP3 释放ER中的 Ca2+,DAG,CaM, Ca2+,PKC,Na+通道（视觉细胞）,激活,Ca2+途径：,IP3 释放ER中的 Ca2+,细胞膜上的
10、Ca2+通道释放胞外的Ca2+,胞浆内Ca2+浓度瞬间升 高超过10-6M,Ca2+与CaM结合形成复合体,活化下游的酶类,下游蛋白,不同的酪氨酸蛋白激酶型受体,第二信使,效应蛋白,产生相应的生物效应,活化相应的蛋白激酶,PKA,PKG,Ca2+ ,PKC,GC,cGMP,cAMP cGMP NO IP3 DAG Ca2+,重症肌无力（myadsthenia grasvis） 一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱受体的抗体，抗体与受体结合，封闭了乙酰胆碱的作用、并促使乙酰胆碱分解，使患者体内的受体明显减少，使通过乙酰胆碱受体进行信号转导的过程发生障碍。出现重症肌无力。,霍乱 毒素,A亚基 穿
11、过细胞膜，催化细胞内的NADH+中的ADP核糖基不可逆地结合在GS的亚基上。使亚基与亚基分离并与GTP结合，但是此时亚基丧失了GTP酶的活力，因而不能水解GTP，使G蛋白处于持续活化状态。,B亚基 可与细胞膜上的受体结合。,霍乱是由于霍乱弧菌附于小肠粘膜进行繁殖而引起的急性腹泻。,NAD+,G,G,亚基丧失了GTP酶的活力处于持续活化状态,AC 被活化了的G蛋白持续活化,细胞膜,B亚基,A亚基,受体,霍乱毒素作用机制,ADP,ADP,GDP,GTP,不可逆结合,1、什么是受体？什么是配体？ 2、受体的种类、作用特点。 3、细胞信号转导的基本途径有哪几种，每种信号转导途径基本过程。第一，第二信使的概念和重要的第二信使有哪些？ 4、G蛋白的类型及作用机制 5、举例说明信号转导过程的放大效应。,本章思考题,
