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1、,中药、天然药物 药理毒理技术要求与问题,9/09,一、概述 二、技术要求与问题 三、小结,主要内容,药理,毒理,一、概述,为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要条件之一,约70%毒性可预测 30%毒性不可预 （科学+多种动物） 种属差异 主/客观原因,参考性,局限性,临床风险依存,科学 的 动物 试验,二、技术要求与问题 重点：1、5、6、7、8、9,药理,毒理,关注技术评价的核心内容 保证技术评价的基本试验 结合药物的特点参考指南,基本原则,权衡利弊降低研发的风险,注册分类与技术要求 主要常见问题, 2007 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质
2、中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。,注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 药理: 药效、药代 毒理: 急毒、一
3、般药理、长毒、 三致,注册分类1 当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。 如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。,主要失败的原因 重视创新药的研发风险 有效性评价 适应证针对性差：治疗/辅助/预防 动物模型选择针对性不强 选择阳性对照药未说明依据 方法学文献依据不足或描述不清,注射用XXX （1） 适应症较宽(发病机制?) - 休克:未明确类型(感染?创伤?.) - 脑缺血
4、(缺血性脑病):未明确哪类型/期 - 心肌缺血(缺血性心肌病) 药效学不支持 - 休克模型:指标单一 未重点对主要脏器，如心、 脑、肾的重要指标 -危急重症: 起效不迅速、作用不强 治疗/辅助治疗? 未进行作用机制研究,失 败 的 主 要 原 因,有效性,注射用XXX（1） 目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效 药效： - 体内抑瘤试验:23次 有效性:边缘疗效 量效关系:不明显- 原因？ 生命延长率:计算公式有误 - 放疗增效:未见明显的增效 - 化疗增效:未见明显的增效 结果：无明显的增效作用,失 败 的 主 要 原 因,有效性,主要失败的原因 重视创新药的研究风险 安全性评价 安全窗窄，难以
5、保证临床安全 缺乏专业的利弊评价,XXX 注射液（1） - 心血管疾病 一般药理：影响协调功能、CNS毒性 急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁 死亡在给药后5min内 长毒：安全窗窄，毒性与药效剂量接近 大鼠：2倍 犬：1.5倍 生殖毒：生长缓慢，生殖器系数显著增高； 孕鼠吸收胎明显增加,失 败 的 主 要 原 因,安全性,XXX注射液 - 抗肿瘤 药效与中毒剂量接近 毒性强度大 - 死亡发生快 - CNS毒性 - 严重的肺水肿/出血 - 严重的局部刺激性 毒性作用机制不清 无解救措施,失 败 的 主 要 原 因,安全性,促凝血药 长毒： 中/高剂量：抽搐、呕吐 流涎、软瘫 安全范围（2倍） 评
6、价：安全保证？-利弊权衡 临床同类药,失 败 的 主 要 原 因,安全性,注册分类2 新发现的药材及其制剂。 指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 药理毒理同分类1（除外药代）,注册分类3 新的中药材代用品 指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 药理毒理要求同注册分类2 与被替代药材对比研究：药效 遗传毒性：无法定标准的须提供 单一组分： 要求药代,新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。,注册分类4 药材新的药
7、用部位及其制剂。 指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒 遗传毒性,注册分类5 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。,注册分类5药理毒理试验要求,存在的主要问题 法规理解 药效试验 针对适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强 毒理试验 安全性试验项目不全 提交试验的周期不足,XXX 胶囊（5） 单一药材：有效部位 问题： 申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量
8、 50% 新的有效部位？,XXX止咳合剂（5） 临床：止咳 有效部位：皂苷、黄酮、多糖 资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的适应证 分析：多糖可能是苷类结构中的糖基， 因此有效部位含量低于50%， 不符合注册分类 5,XXXX 软胶囊（5） 有效部位：不明确 临床：立题依据不足，缺乏有效基础 药效：基础研究较薄弱 毒性试验： 急毒：补充另一动物/另一途径 一般药理：部分重做 长毒：重做大鼠，补充犬,XXX胶囊（5） 临床：高血压 药效：项目较少，分组/动物数不足 一般药理：未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小；大鼠、犬动物数、分组/动物数不足 急毒：有动物死亡- LD50测定？ 大鼠长毒：未提供脏
9、器系数、病理检查照片 犬长毒：2个剂量组，未提供病理检查和照片，检测指标偏少。 申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性,XXXX 胶囊（5） 临床治疗：绝经后骨质疏松 资料： - 预防性给药 - 模型与临床适应证相关性差 问题：治疗有效性？ 评价：试验周期较长- 重新申报,XXX注射液（5） 未与非注射给药途径比较药效学（剂量选择、观察时间） 与含同类成分的注射液比较未见明显优势 新的中药注射剂 - 未进行主要成分药代探索研究 - 遗传毒、生殖毒性,XXXX 滴丸（5） 临床：脑栓塞 毒性：仅进行了3个月试验 未找到毒性剂量和毒性靶器官 临床需长期反复用药 临床期间补充比格犬试验,XXXX软胶
10、囊（5） 大鼠和犬长毒剂量过低 （药效学） 安全性无法评价 需重新进行长毒 在规定补充时间内无法完成,注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 6.1 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、治疗证候或症状的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。中药注册管理补充规定有详细说明 6.2 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。,6(1) 类药理毒理试验要求,6(2)
11、类药理毒理试验要求,6(3) 类药理毒理试验要求,复方制剂长毒动物试验要求,复方制剂长毒试验指南要求,复方制剂的安全性评价,注册分类的安全性试验,存在的主要问题 法规理解 药效试验 针对适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强 毒理试验 安全性试验项目不全 提交试验的周期不足,专利授权 处方 制剂 工艺,中药专利,中药专利,广撒网 适应证/功能主治,规 避,XXX 胶囊 （6） 功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多 结论 临床定位过于宽泛，定位不明确 因定位过宽，药效过于简单，缺乏针对性, 无法
12、支持有效性,治疗外感热证中药 治宜根据不同证候- 祛邪、清热 1、祛邪- 抗病毒模型 流感病毒 体内 体外- 复方制剂？ 2、清热 发热模型 3、抗炎 急性炎症模型 4、针对继发细菌感染 ？ - 风热型-痰黄稠、咽红肿 抗菌试验- 临床分离菌/祛痰/抗炎？,XXX 丸 （6） 功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗 药效- 针对性不强 提供的临床资料多为科普性描述 丸剂- 心脏病？ 蟾酥- 仅大鼠长毒,忽视中医药理论基础,规 避,牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷）、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。 丹皮酚- 牡丹皮
13、主要活性成分 研究显示：丹皮酚可影响脂质代谢、抑制动物在体子宫自发运动、抗菌消炎、抗惊厥、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗早孕、降血压、心肌细胞保护、降血糖、保肝等 为进一步开发提供了实验依据,中药分类6,XXX 膏（6） 祛腐生肌 临床基础 处方缺乏祛腐生肌药味 试验基础 高温后麻油具祛腐生肌作用- 但是无与单用麻油的对比试验 （麻油在高温下产生酸、醛等有害物，对粘膜可能产生毒性及刺激性） 未进行相关研究，有效、安全依据不足,试验依据不充分,规 避,偏方 医院制剂 经验方 抗炎镇痛+激素+利尿+中药,中药分类6,XX口服液（6） 针对放、化疗的肝脏损伤 药效学：仅针对化学损伤模型 未提供放、化疗模
14、型 多数无统计学差异或疗效趋势 作为保健药的临床试验：130例 试验设计问题：具体的化疗方案 骨髓指标的观察？ 药前白细胞基线水平？ 优于阳性对照的结论？,XXXX胶囊（6 ）-肝癌 药效学：移植性S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低 肿癌评价指标少 抑瘤作用？ 裸鼠试验？ 问题： 药效支持肝癌治疗？ 抗肿瘤药的开发风险？ 临床伦理问题？,XXXX 胶囊（6） 治疗糖尿病 大鼠3月长毒- 仅支持临床1个月 - 补充最长给药周期6个月长毒 - 大鼠长毒不规范，未观察中、低剂量组动物恢复期血液学、血液生化学、脏器系数、病理等指标,XXXX散（6） - 抗肿瘤 含蟾酥、山慈菇
15、 仅进行了大鼠长毒 - 补充犬最长周期毒性,XXX片（6） 镇痛 大鼠长毒仅45天 周期偏短，不支持15天 临床可能反复使用 补充更长周期长毒,XXX胶囊（6） 研究目的- 治疗或辅助治疗艾滋病？ 药效的确定？ CD4值 CD4/CD8比值 体外是否具有抗HIV-1作用？ 临床背景：未达有效评价指标 - 病毒学 - 免疫学,XXX胶囊（6.3） 功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症状者。 按文号管理原料药+某药材 资料称: 治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势互补，有协同作用，但未提供拆方试验- 合理性？ 经查原料为化药管理，属中药、化药复
16、方制剂，应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增 效、减毒或互补作用）的比较试验及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响。 仅进行了平喘、化痰、止咳试 验，无支气管炎模型试验 问题：处方来源不明且无方解 处方配伍配比无试验依据,XXX胶囊 (6.2) 临床：高脂血症 中医理论阐述不清，虽为临床经验方，但既往的临床试验中的适应证、用法用量、药材比例与制剂有较大的差距，临床中医理论的支持力度不足。 长毒：肝、肾病理改变的原始记录与申报资料不一致，申报资料的病理改变动物数/病变程度少于/轻于原始记录 病理：未结合动物的肝、肾异常病理对每只动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分析。,6 XXX喷雾剂 6 主治风热外袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大量流涕、鼻塞等症，及变态反应性鼻炎和急慢性鼻炎见上述症候者。 长毒 - 3个剂
