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1、慢加急性肝衰竭（ACLF）共识讨论 -肝衰竭定义和分型诊断,王宇明 第三军医大学西南医院 感染病专科分院,APASL关于ACLF共识讨论的过程,各种形式、所有可包含的共识和印度共识 对所有可用数据和共识进行综述 印度共识 2整天的研讨 活数据共享 推荐意见的雏形呈现 达成一致的共识和未解决的遗留问题 循证医学 定义、诊断、疾病持续时间的意见 列出清单 最后在网站上发表 在2008年APASL会议上发布,肝衰竭包括的范围 类型、时间限线和基础 目前定义存在的空白 新定义的需要 新定义包含的内容 病原学 普遍性 临床特点 诊断 治疗 预后,慢加急性肝衰竭相关问题,机 制,慢性肝炎和亚急性肝坏死的比
2、较,26w,肝衰竭发生的时间限线,1w,超急性,急性,4w,8w,先前无肝病,亚急性,慢性肝衰竭,AASLD,日本,法国 中国,英国,美国,急性肝衰竭,慢加急肝衰竭,4w,6w,8w,12w,美国,印度,英国,慢性肝炎/ 慢性肝病,自发失代偿慢性肝病,正常肝脏,失代偿,器官衰竭,肝功能逐渐恶化,死亡或 肝移植,急性打击,慢性肝衰竭的急性打击,时间(年),正常肝脏,失代偿,器官衰竭,肝功能逐渐恶化,死亡或 肝移植,急性打击,慢加急肝衰竭的结局,恢复到基线,死亡或肝移植,时间(年),慢性肝损害,急性肝损害,慢性肝损害,急性肝损害,急性和慢性肝打击,定义和分型,ACLF定义：英国,肝功能急剧恶化，病
3、史超过24周；通常伴诱发事件，导致临床症状急剧加重，伴有黄疸、肝性脑病和/或肝肾综合征和高SOFA/APACH评分,Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002,非临床定义 SOFA：器官衰竭是必要的，迟发的特性 时间限线：2-4周？,严重性评估模糊 时间和分值变化？ 强调肝病？,ALCF 定义要求(美国,kamath),ACLF的诊断标准(无ALF或失代偿肝硬化) 临床 生化 放射学 组织学 ACLF的鉴别标准(有可能在其他情况下出现) 共同标准(出现在ALF或失代偿肝硬化) 腹水、颅内压增高,定义ACLF (Diedier Samuel,法国),定义患者组：
4、同源、异种疾病 按照病因分组和预后依赖，不包含在定义中 组织病理学有帮助，推荐经颈静脉肝活检以评价潜在肝硬化或严重纤维化 定义预后模型 获得ICU和非ICU患者的数据 肝衰竭进展的时间过程： 2周 定义治疗标准：评估治疗的效果,日本的ALF/SALF/ACLF (Yasuhiro Takikawa),慢加急肝衰竭定义 已知或未知慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭，伴有脑病和凝血酶原活动度降低(40%) 采用临床症状持续时间而不是黄疸出现时间,ACLF现行定义存在的缺陷,基本定义 慢性肝病患者出现ALF表现 肝衰竭之外的器官功能紊乱 必须，多少? 凝血障碍 未考虑凝血功能的评价(包括MELD) 胆红
5、素水平 不同的MARS治疗对结果有影响 至今未达成共识 目前仍缺乏前瞻性预后评估,共识：ACLF肝衰竭的定义背景,发病机制：尚需更进一步的研究 黄疸：T.Bil5mg/dl(85mol/L)和凝血障碍(INR1.5或凝血酶原活动度40%) 腹水和脑病：由体格检查确定,共识：ACLF肝衰竭的定义,在慢性肝病（先前诊断或未诊断） 基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病,型：代偿肝硬化 参与事件(主要打击) 酒精性肝炎 病毒性肝炎 药物性肝炎 手术 感染 型：失代偿肝硬化 参与事件 感染 出血,ACLF的分型,诱 因,ACLF的急性诱因定义,感染性因素 嗜肝或
6、非嗜肝病毒 乙型肝炎（显性或隐性）或丙型肝炎再活化 其他影响肝脏的感染因素 非感染性因素 酒精：4周内饮酒史 肝毒药物，中草药 自身免疫性肝炎或Wilson病发作 静脉曲张出血(未达成共识) 外科手术 未知的肝毒因素,临床特点(Rajiv Jalan,英国),主要病理生理事件 炎症、器官功能障碍、中性粒细胞功能障碍 SIRS与APACHE和MELD相比是较好的死亡预测指标 非对称性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制剂)和对称性二甲基精氨酸(SDMA) 二甲基精氨酸评分1.23提示高病死率 IMAR(Ischemia modified albumin)的作用,ACLF的急性诱因,东方 主要与感染性病
7、原相关 嗜肝和非嗜肝病毒 乙型肝炎的再活化(显性/隐性)或丙型肝炎 其他影响肝脏的感染因素 西方 主要与非感染因素相关 酒精：4周之内的饮酒史 肝毒药物，草药 自身免疫性肝炎突发或Wilson病 外科手术,远东地区急性肝损害病因,Cheng VCC et al Seminar in liver disease,乙型肝炎相关ACLF,自发性 免疫清除期 免疫逃逸期 化疗或免疫抑制治疗后HBV再活化 核苷类似物 停药 耐药,HBsAg阴性阳性病人化疗后的HBV再活化,Hoofnagle et al Ann intern Med 1982,经化疗的癌症病人HBV再活化的发生和风险因素*,*多变量分析
8、结果,Lau hepatol intl 2008,HBV再活化相关的免疫抑制,癌症的强烈化疗 免疫调节药物(抗细胞因子) 心脏、肾脏和肝移植 骨髓移植 HIV感染引起的严重免疫缺陷,Lau hepatol intl 2008,利妥昔单抗(抗CD-20)增加隐性乙型肝炎病人 发生暴发性肝炎的风险,224例连续的恶性淋巴瘤经利妥昔单抗治疗的隐性乙型肝炎病人纳入研究 20%发生暴发性肝炎 隐性乙型肝炎的定义：HBsAg阴性-, PCR测定HBV DNA+,COX比例风险模型分析,Hui and Lau et.al. Gastroenterology 2005,英国ACLF病因,Aliment Pha
9、rmacol Ther 2006,德国ACLF病因,澳大利亚ACLF病因,Eur J Gastroenterol hepatolo 2000,丹麦ACLF病因,Liver Transpl 2001,韩国ACLF病因,Liver Int 2005,中国ACLF病因,Transpl Proceedings 2005,中国ACLF病因,Indian Gastroenterol 2007,诊断和鉴别诊断,ACLF综合征的临床特性,肝功能异常 黄疸、低蛋白血症，腹水 循环障碍 在ACLF中，肝硬化循环改变进一步加重；其中包括平均动脉压（ MAP）、全身血管阻力（SVR）、肾血流量（RBF） MARS相关
10、研究证明可以引起通过有效地改善ACLF的血流动力学，提高患者生存率 多器官衰竭 门体分流型肝性脑病（PSE） 肝肾综合征（HRS） 高病死率,Sen Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001,胆红素结果与疾病的严重性,胆红素升高水平与ACLF严重性一致 胆红素水平高于ALF (！) ACLF经MARS治疗采用胆红素作为纳入标准(20mg/dl) 人工肝支持系统降低血清胆红素提高患者生存率,Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liver transpl 2000
11、, heeman, Hepatology 2002,急性肝衰竭疾病严重性标志 (19982005日本调查结果),(Yasuhiro Takikawa),ALCF:诊断实验,目前尚无单项诊断实验 肝活检：尚无单项组织病理学特性对ACLF有诊断意义 模式1 肝细胞气球样变；玫瑰花形成；细胞内胆汁淤积 模式2 显著小管增殖；粗糙的浓缩胆栓；嗜酸性变；高度纤维化,肝脏是ALCF的重要概念吗？,代偿良好慢性肝病遭受直接损伤(首次打击)脓毒血症 (二次打击) 全身炎症反应综合征(SIRS) 多器官衰竭(MOF) 代偿/失代偿肝病基础上发生脓毒血症(首次打击) SIRS MOF(二次打击) 严重肝功能障碍,
12、与ALF的区别,ALF 指预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常(通常INR1.5)、不同程度的意识改变(脑病)，疾病持续时间少于26周 ACLF 在慢性肝病(先前诊断或未诊断)基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病,表 慢加急性肝衰竭亚型区别,结 论,ALCF是有别于ALF和失代偿肝硬化急性恶化的临床综合征 ALCF的临床标志是代偿良好的肝病发生急性肝功能障碍；导致黄疸、门体分流型脑病、伴或不伴腹水、多器官功能障碍和预后不良 脓毒血症加重肝硬化循环障碍，在ACLF的病理生理过程中起着重要作用,述 评,极具文学色彩的ACLF定义,大法官Potter Stew
13、art： “I cannot define it, but I know it when I see it.” “我无法定义它，但看到它时我能认识它” 美国Kamath： “pornography” definition “情色”定义,图 慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、 发病机制及症状图解,脂肪肝,非酒精性肝病,慢性肝炎,无症状肝硬化 (未诊断),肝硬化 (已诊断),失代偿肝硬化,肝炎病毒,非肝炎病毒,细菌感染 (脓毒血症),酒精及其他毒物,静脉曲张出血,HBV突破,黄疸？ (是否必须?),胆红素水平?,首发症状? 失代偿症状?,2、4、6、12周?,腹水? 肝性脑病? 肝肾综合征?,静脉曲张
14、出血?,慢性肝病的组成,急性致伤因素,ACLF“肝衰竭”发病机制和症状,ACLF共识讨论稿的不足或问题（1）,ACLF不应与肝衰竭割裂开来研究 将ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循证医学证据 按草案ACLF与CLF差别只在前者多了一个“急”字，但发病4周者如何分类未见说明 对CLF如何分型，草案未予明确,ACLF共识讨论稿的不足或问题（2）,2型ACLF易与失代偿性肝硬化的后期相重叠 将血清T.Bil定为85mol/L是否恰当？ 失代偿性肝硬化或终末期肝病黄疸不一定突出，但在终末期达到本标准者比比皆是 迄今为止发现ACLF的T.Bil升高十分突出，故众多学者提出其界定值应342mol/L（2
15、0mg/dl）,表 肝衰竭的分型,肝衰竭诊治指南, 2006, 8,PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Wasmuth等 有肝硬化的组织学改变 有肝硬化室验室或超声证据 最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和或肝性脑病级，符合肝失代偿定义，且须住ICU病房 不存在可影响肝功能的肝细胞癌（HCC）或代谢性肝肿瘤等 在近3月内未用免疫抑制治疗,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Jalan等 有代偿性慢性肝病 最近因脓毒症或上消化道出血等发生肝功能恶化 述评：临
16、床上脓毒症或上消化道出血等常为肝失代偿的表现,Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Schmidt等：8例MARS 酒精性肝硬化：6例 酒精性脂肪肝：1例 Alpha1-AT缺乏症合并感染：1例 评述： 8例病人几乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1034,慢性肝衰竭定义,慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低 伴有间歇性肝性脑病发作，是门脉明显高压和慢性终末期肝病的标志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.,肝衰竭的病理改变,典型改变：肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝功能失代偿 - 肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝性脑病 以非氮质性为主 - 肝硬化：主要表现为肝功能
