型糖尿病口服药物治疗进展 ()

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1、2型糖尿病 口服药物治疗进展,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M.,P.M.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素 (U/mL),血糖 (mg/dL),时 间,健康人胰岛素和血糖曲线,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 -

2、该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血浆葡萄糖浓度 (mg/dl),0600 1200 1800 2400 0600,时间 (小时),餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjects Type 2

3、 diabetes,正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,理想口服降糖药物的标准,能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即“按需分泌”时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快 细胞的凋亡 即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂,经典的口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物: 瑞格列奈等 磺脲类药物: 优降糖等 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍-格华止 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖等 其他：,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I

4、,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,第一大类 促胰岛素分泌剂,适用于： 胰岛内尚有细胞残留的2型糖尿病人 禁用于： 1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 （可加速细胞衰竭） 2、细胞基本凋亡殆尽的晚期2型糖尿病 和所有1型糖尿病,一、磺脲类降糖药物,一、磺脲类降糖药物： 机理： 1、与胰岛细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合， 通过关闭

5、ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性；,3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症,种类 安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）80mg/# 80240mg/d 格列喹酮（糖适平）30mg/# 30180mg

6、/d 格列波脲（克糖利）25mg/# 12.5100mg/d,评 价 甲苯磺丁脲（D860）：中等强度，安全、副作用少， 单纯降糖、对并发症无作用 格列本脲（优降糖）： 强效、易发低血糖， 可降低血小板粘滞度 格列吡嗪（美吡达）：作用弱、安全，单独使用效果不理想,格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 老年人首选 格列喹酮（糖适平）：95%从肝脏排泄，5%以下从肾脏排泄， 合并糖尿病肾病患者适用；,副 作 用,低血糖 不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应； 格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻

7、 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加Ins水平，加速细胞凋亡,第三代磺脲类降糖药： 格列美脲 glimepiride，又称：亚莫里Amaryl 作用机理： 1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛细胞产生胰岛素； 2、通过： 增加葡萄糖摄取、增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的表达- 来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗 3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻,二、苯甲酸衍生物类,（一） 瑞格列奈 Repaglinide 作用机理： 与胰岛细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 作用特

8、点： 1、不进入胰岛细胞内，不直接抑制细胞内的蛋白质合成，-所以不会引起胰岛细胞衰竭； 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛细胞膜上磺脲类受体的数目影响；,Insulin,Glucose,1,3,NovoNorm-诺和龙,作用机理：,Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al, 1996,Metabolism,ATP,Membrane potential,Ca2+,Protein synthesis,Insulin granules,3、快速吸收： 服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌； 4、快速代谢： 半衰期

9、为1小时，2小时完全排泄 所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点,Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998,瑞格列奈的降糖能力,降低餐后血糖5.7mmol/L 降低空腹血糖4.1mmol/L 降低 HbA1c 1.8%,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,瑞格列奈的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式， 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速细胞功能

10、衰竭,瑞格列奈的特点和益处,血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（ ）经4周治疗后（ ）,Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002,瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌,0.75,0.60,0.30,0.45,0.15,0,0,4,20,8,12,16,24,时间 (小时),血 浆 胰 岛 素 nmol/L,瑞格列奈使用剂量：0.75mg/天,血 糖 mmol/L,时间 (小时),17,0,11,15,9,13,7,0,4,8,12,16,20,24,瑞格列奈药物浓度变化(mg/L),用药后胰岛素(nmol/L) 变化,瑞格列奈：药物浓度变化与胰岛素

11、分泌,变化时间,时间（小时）,第 4周,变化时间,时间（小时）,0周 第 4周,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,Data on file,瑞格列奈：提供灵活的生活方式,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,77.2%的患者认为使用瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。 40.2%的患者认为使用瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。,40 35 30 25 20 15 10 5 0,%*,OHA 联合治疗组,未接受 过治疗组,OHA 转换组,磺脲类 转换组,总体,试验前,试验后,认为必须规律进餐是一种限制

12、的患者的百分数,Diabetes Care 23: 518-523,2000,瑞格列奈：具有独特的药代动力学,Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies,*瑞格列奈比磺脲类: p0.03,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞格列奈,格列苯脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类 联合用药,*,低血糖发生率 %,瑞格列奈：引起低血糖的危险性最低,结论：瑞格列奈可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素分泌的总量和幅度,P412,ADA, 2002,瑞格列奈： 改善胰岛素第一时相分泌,（

13、二）纳格列奈（Nateglinide） 快速、短暂地作用于胰岛细胞、关闭KATP通道，增加 Ins第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早 期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， -号称“新型餐时血糖调节剂”,瑞格列奈 那格列奈 -对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 格列本脲,试验目的 评价瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 试验方法 在5.5mM葡萄糖水平下将瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于体外培养的胰岛中,进行细胞凋亡的评估,Kathrin M, et al. 1537-P, 63rd ADA,4小时后, 0.1mM和10 mM的格列本脲使细胞凋亡增加 2

14、.38和2.47倍 瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量 低浓度那格列奈不诱发细胞凋亡, 但在高浓度(1mM)那格列奈使细胞凋亡增加 1.49倍,第二类 胰岛素增敏剂,胰岛素抵抗的概念,定义：正常剂量胰岛素产生低于正常 生物学效应的一种状态 形式：胰岛素敏感性降低 胰岛素反应性降低 胰岛素敏感性及反应性降低,CO2+H2O,丙酮酸,G-6-P,葡萄糖,糖原合成酶,PDH,PFK,葡萄糖转运 因子4,糖原,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,胰岛素对糖代谢的作用,CO2+H2O,丙酮酸,G-6-P,葡萄糖,糖原合成酶,PDH,PFK,葡萄糖转运 因子4,糖原,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,葡萄糖,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素抵抗对糖代谢的影响,胰岛素抵抗综合征,中心性肥胖 运动减少 前胰岛素 微量白蛋白尿 纤维蛋白原 小儿密LDL PAI-1 TG BP IGT、DM HDL,高胰岛素血症 胰岛素抵抗,胰岛素抵抗的流行病学 正常人群中的发生率为20%， 无代谢紊乱的超重人群中可达40