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1、2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,病理生理学机制演变 从“三重奏”到“恶兆八重奏”,T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛细胞功能受损 DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程,三重奏,不协调的四重奏脂代谢紊乱,脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制 FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起 细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取,精粹的五重奏肠促胰素（GLP-1）作用减弱,肠促胰岛
2、素效应减弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高 使得新药GLP-1类似物应运而生,尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏,胰岛细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加 肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加,中枢神经递质功能障碍,下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑调节能量摄入和饮食行为 与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟,T2DM治疗现
3、状血糖控制不理想,T2DM以胰岛素抵抗及细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。 细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远早于预期。研究发现,处于IGT阶段的患者,细胞功能丧失已高达80%。,T2DM治疗现状血糖控制不理想,盖德(Gaede)等发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%的控制目标 UKPDS研究随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程 2006年发表的ADOPT研究显示, 罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为
4、15%、21%和34% 现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想,T2DM的自然病程及现行治疗方案,T2DM血糖控制不理想的原因,现行方案保守, 遵循“阶梯式”原则, 血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时, 细胞功能已严重衰退 未实现个体化治疗 处方降糖药保守，缺乏可阻断细胞功能衰竭的新药 胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛细胞功能,并延缓并发症发生,T2DM的治疗应当遵循的原则,基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授认为 需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺
5、陷 对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单的降低HbA1c 必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止细胞功能衰竭,T2DM治疗新模式,基于病理生理机制的治疗模式,生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应 3药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c6.0%,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类,增加肌肉的 葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,
6、糖苷酶抑制剂,双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类,抑制肝糖的产生和输出,降糖,增加脂肪的合成 和葡萄糖的代谢,降糖药不同的基础：作用机制不同,GLP-1在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制,心肌梗死,全因死亡,P=0.010,P=0.044,P=0.011,Lancet 1998;352:854-865.,二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无,UKPDS研究：,2型糖尿病防治新策略,SELECT高质量降糖六大要点,平稳 Smooth 早期 Early 长期 Long-term 有效 Effective 联合 Combination 降低总危险 Total Risk Reduction,平
7、稳控制血糖Smooth,降低高血糖 避免低血糖 减轻血糖波动,低血糖是血糖达标的最大障碍,UKPDS(2型糖尿病),DCCT (1型糖尿病),1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,低血糖使全因死亡率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135
8、143.,*,*,*,*,*P0.02 *P0.0001,低血糖患者心脏缺血事件明显增加,美国19例72小时血糖检测研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比,全部事件,胸痛/心梗,心电图异常,发生事件数,N/A,低血糖,无快速波动 的正常血糖,高血糖,*,*,降糖药物与低血糖,早期控制血糖 Early,消除胰岛糖毒性 减少微血管并发症,UKPDS 30年研究新结果公布 再次指引:,VOL359 NO,Sep,早期严格血糖控制 全面改善预后,早期血糖控制所带来的延续效应(Legacy
9、 Effect ) 强化治疗 (磺脲类/胰岛素)显著减少大血管微血管事件,1 Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20,对于新诊断的2型糖尿病患者，接受药物进行强化治疗的患者,不但能够降低微血管并发症的风险,而且也能降低长期大血管事件及死亡的风险。 提示应及早进行降糖治疗。,UKPDS研究30年结果带来的临床启示,长期控制血糖 Long-term,改善代谢记忆效应 纠正血管毒性作用,VADT研究： 心血管事件发生风险比随病程延长显著增高,VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系,Steno-2 研究 : 13
10、年结果,全因死亡率,46%,心血管死亡,57%,心血管事件,59%,N Engl J Med 2008,358:580-91,包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略,有效 减少血管并发症，降低医疗费用，提高患者的依从性 联合克服血糖控制的障碍，保护胰岛细胞功能 降低总危险 规范治疗，各项达标,中国2型糖尿病的控制目标（中国指南）,饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,非超重患者,3个月后HbA1c6.5%,BMI24,中国2型糖尿病防治指南-治疗流程,患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物,饮食、运动、控制
11、体重 + 二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,超重肥胖患者,3个月后HbA1c6.5%,3个月后HbA1c6.5%,BMI24,中国2型糖尿病防治指南-治疗流程,注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物,2型糖尿病防治策略,一个中心： 细胞保护最重要 两个基本点： 避免低血糖，避免不良代谢效应 及早控制血管病变的危险因素,治疗方案 “一刀切”是危险的,有效的方案需要全面考虑的因素 年龄 体型 血糖水平及特点 并发症 合并症 依从性 ,Thank you for attention !,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,
