大肠癌的化疗进展 ()

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1、,大肠癌的化疗进展,外科治疗 独领风骚 ( 1826 - 1990 ),单纯外科手术治疗效果已近平台,美国癌症协会（1940-1960） 25000例结直肠癌外科治疗 结肠癌5年生存率48-55 直肠癌5年生存率44-50 英国牛津大学临床试验中心（1960-1987） 32000例结直肠癌外科治疗 结肠癌5年生存率56.1 直肠癌5年生存率45.1,肿瘤外科治疗仍在发展,外科发展： 新概念：TME、CRM、 DM 新技术：超声刀、Ligsure、吻合器 新方法：腹腔镜手术、内镜切除、TEM 新认识：肝、肺转移切除 主要价值： 减少创伤，改善生活质量、提高手术安全性 注意：上述改变多数未改变治

2、疗生存结果,国内外研究资料的启示,外科仍然是最重要的肿瘤手段 外科切除的技术和规范是疗效的基础 外科的技术仍然在发展 外科进一步改善生存非常困难 进一步提高生存主要靠综合治疗,2007 恶性肿瘤治愈方式,60% are cured by surgery alone 10% are cured by radiotherapy alone 4% are cured by chemotherapy alone 26% are cured by the combination of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy,多学科治疗 势在必行 (1990-

3、),大肠癌综合治疗的几种模式,传统模式： 手术治疗 手术治疗辅助化疗（结肠癌） 手术放化疗（直肠癌） 放化疗手术化疗（直肠癌） 化疗手术治疗化疗（肠癌肝转移） 手术化疗 生物基因治疗（晚期肠癌）,规范的大肠癌的辅助治疗选择,结肠癌的辅助治疗 结肠癌的辅助化疗 结肠癌的新辅助化疗？ 结肠癌的辅助放化疗？ 直肠癌辅助治疗 12CM以上直肠癌辅助化疗 12CM以下直肠癌辅助治疗 新辅助放化疗 辅助放化疗 肠癌肝转移的姑息性化疗切除？ 新辅助化疗切除辅助化疗？,诊治不规范是治疗效果欠佳的主要原因,1. 文献资料统计误诊率达60%-70% 2. 约64%-85%患者6个月以上才获得确诊 3. 外科治疗：

4、 切除范围不足（肠管、系膜、淋巴结、环周） 4. 内科治疗： 治疗周期不足、方案随意（药物、剂量、疗程）,结肠癌治疗的焦点,术后分期的重要性! 如何制定个体化的化疗方案? 转移灶切除的必要性! 如何制定再手术的围手术期化疗? 多学科综合治疗的重要性!,结肠癌的辅助化疗 外科+内科,不同期别结肠癌的生存期,Gunderson et al, JCO 2010,结直肠癌辅助治疗,结直肠癌的诊疗规范（2010年版）,结直肠癌辅助治疗,结直肠癌的诊疗规范（2010年版）,期：术后不需要辅助化疗。,鉴于： 期结肠癌的9095的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用以及费用 期结肠癌的术后辅助化

5、疗是不必要的,II期患者辅助治疗：反对意见,INT-00351 IMPACT B22 ASCO meta-analysis3,1. Moertel CG et al. J Clin Oncol 1995;13:293643 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999;17:135663 3. Benson et al. J Clin Oncol 2004;22:340819,对于真正的无淋巴结转移的II期患者需 不需要做化疗?,Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:29122919,术后月,如果 10个送

6、检淋巴结，则诊断效力降低,II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（ I NT-089的再分析）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II,Stage III,Follow-up (years),Surgery alone: 66.8%,Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%,Surgery alone: 42.7%,Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%,0 1 2 3 4 5 6 7 8,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Sargent et al. JCO 2009,=5.4%

7、p=0.026,0 1 2 3 4 5 6 7 8,=10.3% p0.0001,8-year OS,8-year OS,辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据,II期患者较少从辅助治疗中受益，但是我们应该识别高危的II期病人。,高危的II期病人指至少含以下一项,T4 肠梗阻 肿瘤穿孔 组织学分化差 脉管侵犯 送检淋巴结12个,Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P,淋巴结转移是III期的重要标志!,III期需要辅助化疗!,手术分期,病人诊断数 （）,5年生存 （）,I,II,III,IV,15%,20-30%,30-40%,20-25%

8、,85-95%,60-80%,30-60%,5%,III期肠癌的辅助化疗,期别 例数 5年生存率 单纯外科 20110 50% 外科+辅助化疗 12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc. 期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认,NCCN指南辅助化疗推荐,期 T3N0M0 （低危） 5FU/CF 希乐达单药 临床试验 或观察 期T3N0M0（高危） +T4N0M0 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX 临床试验 或观察 期 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX,不推荐CPT-11辅助治疗,FFCD9802：FOLFIRI vs LV5FU2 PETACC-3：FOL

9、FIRI vs LV5FU2 CALGB C89803：IFL vs 5-FU/LV bolus,结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2004; 22(suppl):3500 Ychou M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 246s Van Cutsem, et al. J Clin Oncol 2005; 23: LBA8,不推荐分子靶向药物的应用于辅助化疗,NSABP C08 Trial,n = 2672 II期 24.9%,mFOLFOX6 x 12,mFOLFOX6 x 12 + Bev 1yr

10、s,n=1338,n=1334,主要研究终点：DFS,中位随访36月，HR=0.89，P=0.15,ASCO 2009, abstract LBA 4,对于辅助化疗，目前没有任何证据显示可以联合任何分子靶向药物。,术后辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy）,适应症 早期大肠癌中有预后不良因素；进展期大肠癌 目的 防止复发和转移，提高5年生存率 疗程 术后半年 时机 术后3周左右,直肠癌的辅助治疗 辅助化疗 新辅助放化疗 辅助放化疗,治疗原则,直肠癌 0期：术后定期观察，不需要辅助治疗。 期：术后一般不需要辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯（脉管癌栓）者应行辅助化疗是情况亦可予同步放

11、化疗或放疗。 A期：有血管/淋巴管侵犯（脉管癌栓）者应行术后同步放化疗或放疗，随后行辅助化疗。分化差及分子生物学检测有预后不良因素者行术后辅助化疗。,治疗原则,直肠癌 B期及期： 可行术前同步放化疗或放疗，如术前未做者行术后同步放化疗或放疗，并行术后辅助化疗。 期：以全身化疗为主，必要时辅助其他局部治疗。,直肠癌的辅助化疗,12CM以上的直肠癌 辅助治疗同结肠癌的辅助化疗,直肠癌的辅助放化疗,NCCTG 79-47-51比较 术后放疗（45Gy-50.4Gy）与 术后放化疗（放疗联合5-Fu+MeCCNU）的疗效. 研究进一步证实了GITSG的结果： 放化疗联合较单纯放疗 明显提高了无病生存率

12、（58%与38%， p=0.0016） 明显提高了局控率（86%与75%，p=0.036）。,辅助放化疗的预后,直肠癌的辅助放化疗,美国国立癌症中心（NCI）1990年治疗会议达成的共识是，T3和/或N1-2患者，术后标准的辅助治疗是放化疗的综合治疗 NCCN指南指出：12CM以下直肠癌T3、4N+患者需要术后辅助放化疗+化疗（半年）,术前放疗的疗效(80s),多项大宗研究： 8项认为显著降低复发率 2项降低复发，显著提高生存率,术前放疗的疗效,Camma的14项术前放疗荟萃分析: 术前放疗显著降低局部复发率 OR=0.49; CI 0.38-0.62;P0.001 显著降低总死亡率 OR=0

13、.84；CI 0.72-0.98；P0.03 显著降低癌症相关死亡率 OR=0.71; CI;0.61-0.82; P0.001,新辅助放化疗治疗结果,Lisa M ASCO 2005,直肠癌的新辅助放化疗,12CM以下的直肠癌 新辅助放化疗是T3、4，N+ 肠癌治疗的金标准,晚期大肠癌的治疗 化疗+靶向治疗,晚期/转移性结直肠癌化疗,结直肠癌的诊疗规范（2010年版）,晚期大肠癌化疗,适应症 晚期不能手术者 姑息手术后者 根治术后复发转移者 治疗目的 控制肿瘤病灶及转移病灶 缓解临床症状 改善生活质量；延长生存期,晚期大肠癌的内科治疗,治疗/药物 中位生存 - 最佳支持治疗 6月 5FU/C

14、F 12月 希乐达 12月 FOLFOX 16-18月 FOLFIRI 16-18月 FOLFOX-FOLFIRI (续贯) 20月 FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗 24-30月 FOLFOX/FOLFIRI +贝伐单抗 24-30月,大肠癌多学科综合治疗,多学科发展 多学科恰当结合 意识认识 多学科 组织结构 多学科 程序保证 多学科,多学科队伍的组成,放疗科,大肠外科,化疗科,病理科,内镜中心,放射诊断,多学科 综合治疗,超声科,核医学科,大肠癌多学科协作组相关制度,大肠癌专科门诊 疑难病例讨论（每周1次） 学术讲座（每周1次） 大肠癌研究工作会议（每月1次） 大肠癌中心学术会议（每3月1次） 多学科讨论网络系统 大肠癌网站：SHCRC 制定和修订医院大肠癌多学科诊治指南,大肠癌肝、肺转移的治疗 外科+化疗 肿瘤外科+肝外科+化疗科 肿瘤外科+胸外科+化疗科,可切除的,边缘可切除的,数目,Size,不可切除的,手术,化疗 + 手术,化疗 ,如何增加肝转移治愈性切除的可能性?,经典切除： 10%? 改变切除观点: 增加切除10%？ 新辅助化疗后切除： 增加切除10-15%？ 新辅助化+靶像： 增加切除5%？ 大肠癌肝转移手术切除率从 10-增加到 30-40%？， 治愈率从 3上升到 10？,肝转移治疗现状及展望,Tri