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1、依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识,中国医师协会心血管内科医师分会 中国医师协会循证医学专业委员会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会,核心专家团和支持媒体,核心专家团和起草人 起草专家：丁荣晶博士 主审专家：胡大一教授 核心专家团：23位 吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍 勇，李小鹰，何 奔，万 征，李 凌 韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安 陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑 杨，于波 专业媒体支持：中华内科杂志,内 容,3,我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状,依诺肝素在ACS抗凝中的应用,依诺肝素药物机制和药代动力学,1,2,急性冠脉事件全球登记
2、研究 中国,GRACE Global Registry of Acute Coronary Events CHINA,ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.,我国ACS患者 院内抗血小板/抗栓/抗凝治疗情况,ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.,我国ACS抗凝治疗现状,低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%,ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.,依诺肝素在
3、ACS中的应用最为广泛,ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.,临床ACS抗凝治疗中低分子肝素应用 存在的问题,健康从“心”做起,内 容,3,我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状,依诺肝素在ACS抗凝中的应用,依诺肝素药物机制和药代动力学,1,2,普通肝素与低分子肝素的分子结构差异,普通肝素的分子链通常在18个糖单位以上，同时具有灭活IIa和Xa的作用,低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小，故引起aPTT延长程度较轻,不同低分子肝素的分子结构,依诺肝素：,依诺肝素是母代肝素通过
4、苯甲酯消除化学裂解制成的低分子肝素，其活性作用位点为独特的1，6-脱水环状（二环）结构，使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性,Pharmacotherapy. 2001;21(6s)62-70.,达肝素：,三种低分子肝素的药代和药理学特性,依诺肝素、法安明（达肝素）、速碧林（那屈肝素）产品说明书,依诺肝素-抗Xa活性-死亡率的联系,抗Xa活性 (IU/mL),Montalescot G, et al. Circulation. 2004; 27;110:392.,与其他低分子肝素相比， 依诺肝素具有更强和更长的抗Xa作用,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期 (h),NS2,
5、P0.052,P0.052,依诺肝素 40 mg (4,000 IU anti-Xa),1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost .1995;73:398-401,依诺肝素优于UFH的药效学特性,1.S Mousa and B Kaiser. Drugs of the Future 2004; 29(7):751-766. 2.Q Tobu, et al. Thrombosis Haemostasis 2005; 11(1):37-47. 3.Greinach
6、er A. Haemostasis and Thrombosis, 2006,35 (1-2) :37-45. 4.Mirshahi M, Soria J, Neuhart E, et al. Haemostasis 1988; 18 Suppl. 3:Res 1992; 65: 187-91 3-15.,内 容,3,我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状,依诺肝素在ACS抗凝中的应用,依诺肝素药物机制和药代动力学,1,2,依诺肝素在ACS抗凝治疗中的应用,一、依诺肝素在UA/NSTEMI 保守治疗中的应用,Cohen M, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-52,E
7、SSENCE研究：依诺肝素短期内即可使UA/NSTEMI患者获益显著优于UFH,30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛）,患者比例（%）,死亡/心肌梗死/心绞痛,UFH,依诺肝素,P=0.022,Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:693-8.,ESSENCE（1年随访结果）： 依诺肝素治疗的长期获益显著优于UFH,荟萃分析：依诺肝素降低UA/NSTEMI患者的死亡或非致死性MI优于UFH,研究 n ESSENCE 3171 TIMI11B 3910 ACUTE 525 INTERACT 746 A to A 3620 SYNERGY 99
8、74 总体 9974,30天的死亡或心梗,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,与普通肝素相比， 仅依诺肝素治疗ACS患者显示更优疗效,三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血需要血运重建,天数,Braunwald et al. J Am Coll Cardiol. 2002 Oct 2;40(7):1366-74,依诺肝素在ACS保守治疗领域得到 权威指南推荐,依诺肝素在ACS保守治疗中的应用,二、依诺肝素在STEMI溶栓 治疗中的应用,E
9、xTRACT-TIMI 25研究：依诺肝素降低STEMI患者复合终点优于普通肝素,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354(14):1477,ExTRACT-TIMI 25研究： 依诺肝素治疗30天的临床净获益,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354(14):1477,P,依诺肝素 (n = 10,256),UFH (n = 10,223),倾向于 依诺肝素,倾向于 UFH,死亡、 非致死性心梗 或非致死性卒中 死亡、 非致死性心梗 或非致死性严重出血 死亡、 非致死性心梗 或非致死性颅内出血,10.1 11.0
10、 10.1,12.3 12.8 12.2,0.75,1,0.001 0.001 0.001,1.25,0.82 (0.760.89),0.86 (0.80 0.93),0.83 (0.77 0.90),ExTRACT-TIMI25亚组研究：依诺肝素在 不同类型STEMI患者的治疗中均优于UFH,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354(14):1477-1488.,Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2007 Jun 28.,STEMI荟萃分析： 依诺肝素的临床净获益大于普通肝素,依诺肝素在ACS溶栓治疗领域得到 权威
11、指南推荐,依诺肝素在ACS溶栓治疗中的应用,三、依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用,两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致,ExTRACT-TIMI25 PCI亚组：较普通肝素相显著降低死亡和心梗再发的风险达23,C. Michael Gibson, Sabina A. Murphy, Gilles Montalescot, et al. JACC. 2007;49(23):2238-46,STEEPLE研究：依诺肝素用于择期PCI术中可显著降低出血风险,Gilles Montales,
12、Harvey D. White, Richard Gallo, et al. N Engl J Med . 2006;355:1006-17.,P=0.001,P=0.051,P=0.004,P=0.007,-57%,P=0.30,P=0.53,意向治疗人群(N=3,528),20 15 10 5 0,事件（天）,累积或者比例（%）,0,5,10,15,20,25,30,UFH,依诺肝素,HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9%,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-5
13、4.,SYNERGY研究：依诺肝素连续治疗可显著降低30天死亡和心梗风险达17.9%,诸多专家通过研究证实：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效,诸多专家通过研究证实：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效,四、依诺肝素与GP IIb/IIIa抑制剂的 联合应用,A to Z 研究,ACUTE II 研究,INTERACT 研究,高危UA/STEMI患者依诺肝素（1mg/kg皮下注射，12小时一次）联合应用GP IIb/IIIa抑制剂24-96小时，疗效和安全性至少等于或优于普通肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂，PCI术中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的,依诺肝素与GP II
14、b/IIIa抑制剂联合应用于ACS抗凝治疗过程安全、结果有效,五、依诺肝素在特殊人群中的应用,专家共识特殊人群治疗建议：,六、依诺肝素治疗建议,专家共识治疗建议,UA/NSTEMI 除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。 STEMI 依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。,专家共识介入治疗术治疗应用建议,依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝,专家共识介入治疗术治疗应用建议：,不推荐
15、普通肝素与依诺肝素混用及不同低分子肝素之间交叉使用。 非复杂PCI术后不推荐常规抗凝治疗。 不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。 严重肾功能障碍患者（肌酐清除率30ml/min）PCI术中如需使用依诺肝素抗凝，其用量应减少50%。 股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6小时后（静脉给药4小时后）拔管。,规范给药方式,建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应通过静脉内给药途径。 用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整。根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下： 年龄75岁：起始给予30mg静脉负荷量，随后1mg
16、/kg皮下注射12h一次。 年龄75岁：停用起始负荷量，直接给予0.75mg/kg皮下注射12h一次。 无论年龄，Ccr30ml/min：不用起始负荷量，直接给予1mg/kg皮下注射每天一次。,依诺肝素应用禁忌症,对肝素及依诺肝素或其它低分子肝素过敏 有低分子肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板计数明显下降） 凝血功能障碍 1个月内的出血性脑卒中病史 有出血倾向的重要器官损伤 活动性出血期间,总 结,WHO、FDA、ACCP、ACC/AHA 均提出，不同的低分子肝素应视为不同的药物，临床适应证不能互相替换 依诺肝素是全球研究最充分、循证医学支持最多的低分子肝素 ACS患者无论接受介入还是保守治疗，应用依诺肝素临床净获益大于UFH 本共识澄清抗凝治疗中概念的混淆，正确、合理、规范使用依诺肝素，进一步提高ACS近远期预后,
