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1、1,Epidemic Hemorrhagic Fever，EHF (Hemorrhagic Fever with renal syndrome,HFRS) 中山大学附属三院传染病科 林炳亮,流行性出血热 （肾综合征出血热）,2,疾病简史,19311942年在黑龙江流域中俄边境的日本和俄国军队中有该病发生。误诊为“出血性紫斑”、“异型猩红热”、“急性肾炎”、“出血性斑疹伤寒”等。以发生地点命名为“二道岗热”、“孙吴热”、“虎林热”、“黑河病”、 “间岛热”。 1941年据日本军队报告，在出兵中国东北的百万日军中，约有万人患出血热，病死率高达30%。 1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，
2、统称为“流行性出血热”。,3,疾病简史病原体发现,关于探索“孙吴热”病原体的研究记载：1942，侵华倭寇惨无人道对中国人进行人体实验，提出本病的病原为病毒，黑线姬鼠为宿主及耶氏厉螨为媒介的推论。,4,疾病简史病原体发现,1978年韩国李镐汪等及1981年我国的两个协作组先后证实并分离本病病原为汉坦病毒，促进了本病防治研究的发展，成为本病发展史上的一个里程碑，为该病的诊断、治疗和疫苗研究奠定了基础。,5,概 述,病毒出血热中的肾综合征出血热。 鼠为主要传染源的自然疫源性疾病。 EHF的病原是汉坦病毒（Hantavirus,HV) 基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损伤 发热、休克、充血出血和
3、急性肾损害，典型病例呈五期经过 我国为重疫区,6,病原学（Etiology）,属布尼亚病毒(Bunyaviridae) 汉坦病毒属 负性单链RNA病毒， 圆形或卵圆形 有核心，双层包膜、 外膜有突,7,Etiology,EHFV基因组 M：编码膜蛋白，糖蛋白，分为 G1，G2；含中和抗原和血凝抗原。 S：编码核衣壳蛋白（含核蛋白NP），有较强的免疫原性和抗原决定簇。 L：编码聚合酶,8,Etiology,血清型： 至少可分16型 汉滩病毒（野鼠型） 汉城病毒（家鼠型） 普马拿病毒（棕背鲆型） 希望山病毒（田鼠型） 汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、贝尔 格莱德-多布拉伐病毒引起人类HFRS 我国
4、主要流行汉滩病毒Hantaan virus(型) 和汉城病毒Seoul virus(型),9,Epidemiology：Source of infection,啮齿类动物 鼠（黑线姬鼠，褐家鼠，大林姬鼠、 大白鼠等） 人不是主要传染源,褐家鼠,黑线姬鼠,10,1991-1995年全国EHF检测点地区携带HV小兽数量构成,引自流行性出血热防治手册第二版P31,11,Epidemiology： Route of transmission,类别 种类 传播方式 动物传播 （1）伤口传播 与宿主动物及其排泄物（尿、粪）分 泌物（唾液）接触，病毒经污染皮肤 或粘膜伤口感染 （2）呼吸道传播 吸入被宿主动
5、物带病毒排泄物污染的 气溶胶而感染 （3）消化道传播 食入被宿主动物带病毒排泄物、分泌 物污染的食品而感染 螨媒传播 （1）革螨传播 通过革螨叮咬 （2）恙螨传播 通过恙螨叮咬 垂直传播 （1）患病孕妇 通过胎盘传给胎儿 （2）带病毒孕鼠 通过孕鼠经胎盘传给胎鼠 （3）带病毒革螨 经卵传递 （4）带病毒恙螨 经卵传递,12,Epidemiology： Susceptibility,人群普遍易感 隐性感染率低: 野鼠型为1%4%，家鼠型为5%16% 感染后大多发病并获得稳定的免疫力,13,Epidemiological characteristics,地区性 疫源地：欧亚大陆，我国疫情最重，与宿
6、主鼠种的 分布有关 疫区分布：平原和丘陵地带 姬鼠型疫区 农村和林区，病情较重 家鼠型疫区 城市及陕西、河南等农村 季节性 黑线姬鼠 111月为高峰，57月为小高峰 家 鼠 35月为高峰 林区姬鼠 夏季高峰 人群分布 男性青壮年农民和工人多见,14,世界EFH/HFRS分布,疫源地类型 主要宿主 HV型别 主要分布地区 姬鼠型 黑线姬鼠 汉滩病毒 中国、朝鲜、韩国、 俄罗斯的远东 大林姬鼠 汉滩病毒 中国东北林区 黄喉姬鼠 多不拉戈贝 南斯拉夫 尔格莱德病毒 家鼠型 褐家鼠 汉城病毒 中国等世界性分布 大白鼠 汉城病毒 中国、日本等，世 界性分布 林鼠型 欧洲棕背鼠 普马拉病毒 芬兰等北欧及东
7、欧 一些国家,15,流行病学,人群易感性和免疫力 流行地区隐性感染率可3.54.3%。 型特异性抗体维持130年。 型特异性抗体多数在2年内消失。,16,我国EHF流行的地区分布特点,引自流行性出血热防治手册第二版P40,44,17,发病机制（Pathogenesis）,泛嗜性感染 病毒直接作用 免疫作用 免疫复合物引起的损伤(型变态反应) 其他免疫反应(、型变态反应） 各种细胞因子和递质的作用 IL-1，TNF，血浆内皮素，血栓素B2、 血管紧张素,18,发病机制：休克,原发性休克 （1）全身小血管广泛受损，血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降 （2）血液浓缩、DIC，有效血容量进一步减少
8、继发性休克 （1）大出血 （2）继发性感染 （3）水电解质补充不足,19,发病机制：出血,小血管壁损伤 血小板减少和功能障碍 生成减少 消耗增加 功能障碍 DIC及凝血机制异常 肝素类物质增多,20,发病机制：急性肾功能衰竭,肾血流障碍：肾小球滤过率不足 肾脏的免疫损伤 肾间质水肿和出血 肾缺血性坏死 肾素、血管紧张素激活 肾小管腔阻塞,21,病理解剖,基本病变 小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）内皮细胞肿胀、变性和坏死。 肾、心脏、脑垂体等器官病变。,22,病理变化共点,全身小血管和毛细血管广泛损害 多发性出血 严重的渗出和水肿 灶性坏死和炎细胞浸润 广泛的微血栓形成,23,弥漫性肿胀的
9、肾脏,24,（A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊不清，细胞色淡，内残存少数细胞核； （B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内皮细胞破碎消失。,25,HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血,26,临床表现Clinical manifestations,潜伏期：714d（446d） 三主症：发热、充血和出血、肾损害 五期经过：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期 重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过 多器官受损,27,Clinical manifestations,发热期（Febrile phase） 发热
10、 急骤，热退后病情加重 全身中毒症状 “三痛”头痛、腰痛、眼眶痛 胃肠中毒症状 神经、精神中毒症状 毛细血管损害征：充血、出血和渗出 “三红”，酒醉貌（drunkenness） 搔抓样、条索点状出血点、瘀点、瘀斑。 渗出性水肿 肾损害：尿蛋白，管型。 其他,28,球结膜出血,条索状出血点,Clinical manifestations,29,颜面部充血水肿，“酒醉貌”,Clinical manifestations,30,可见结膜明显充血、出血，鼻腔、口腔可见血污,Clinical manifestations,31,上肢可见明显出血点、大片瘀斑,Clinical manifestations
11、,32,发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒， 腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿。,尿膜状物,Clinical manifestations,33,Clinical manifestations,低血压休克期Hypotensive(shock) phase 46病日 持续时间越长，病情越重 BP、HR 末梢灌注不良 消化道、精神神经症状、渗出加重、血液浓缩、 出血加重（DIC)、电解质紊乱、ARDS、急性肾功能衰竭 难治性：24h，心、肝、脑、肺、肾两衰以上,34,Clinical manifestations,少尿期（Oliguric phase） 58病日（310d) 24小时尿量1000毫升少尿
12、倾向 24小时尿量 500毫升少尿 24小时尿量 50毫升无尿 ARF:尿毒症：胃肠道、CNS、出血贫血 酸中毒、水电解质紊乱 高血容量综合征：静脉充盈、脉搏洪大、血压增高、血液稀释、肺水肿、脑水肿,35,Clinical manifestations,多尿期（Diuretic phase） 病程910天 移行期 尿量由500 ml增至2000 ml 多尿期早期 每日尿量2000 ml， 多尿期后期 每日尿量3000 ml 恢复期（Convalescent phase） 尿量恢复为2000ml以下，精神食欲基 本恢复,36,临 床 分 型,轻型 中型 重型 危重型 非典型 体温 39 3940
13、 40 同重型 38 中毒症状 轻 较重 重及渗出严重 难治性 轻 血压 正常 SBP90 脉压差30 休克 同重型 正常 出血 出血点 明显出血 皮肤和腔道 同重型 散在 少尿期 无 有 5天或无尿2天 同重型 无 肾损害 轻 尿蛋白+ 严重 同重型 尿蛋白 氮质血症 无 可有 严重 42.84/L 无 心衰 无 无 无 有 无 肺水肿 无 无 无 有 无 脑水肿 无 无 无 有 无 脑出血 无 无 无 有 无 脑疝 无 无 无 有 无,Clinical manifestations,37,实验室检查,血常规:白细胞增高，异型淋巴细胞 （Atypical lymphocytes ）；血液浓缩
14、， 血小板减少。 尿常规:尿蛋白，红细胞、白细胞和 管型 生化检查:BUN Cr,电解质 凝血功能 血小板减少（Thrombocytopenia）,38,实验室检查,病原学检查 病毒分离 血清、血细胞和尿液接种Vero-E6/A549细胞中，可分离EFH病毒 免疫学检查 EHF抗原 ELISA 免疫荧光 IgM抗体 1：20（+） IgG抗体 1：40（+） 双份血清滴度4倍升高 分子生物学检查,39,并 发 症,腔道出血 中枢神经并发症 肺水肿 成人呼吸窘迫综合征(ARDS) 心衰肺水肿 其他,40,诊断（Diagnosis）,1.流行病学资料： 季节、地区 病前2月内疫区生活史 鼠类接触或食过鼠类污染食物,41,Diagnosis,2.临床特征 突然起病,发热,体温急剧上升,多在39度以上,一般3-7天降退.热退后,其他症状加重 全身中
