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1、第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,主讲：张明升 2012-3,学习指南,掌握：基本概念：作用与效应、兴奋与抑制、选择性、治疗作用（对症治疗、对因治疗、替代疗法、补充疗法）与不良反应（副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、三致作用）、量效关系、治疗量、阈剂量、量反应、质反应、效能、效价强度、靶点、LD50、ED50、解离常数KD、pD2、治疗指数、安全范围、第二信使；受体的基本概念：受体的属性和特性；激动药与阻断药，及其相关基本概念(部分激动药、反向激动药、竞争性阻断药、非竞争性阻断药、部分阻断药、第二信使、pA2、pA2等)。 熟悉：药物有哪些作用机制；药物与
2、受体相互作用的几种学说；受体的调节；离子通道相关概念；细胞信号转导、G蛋白耦联受体、受体操纵离子通道、酶活性受体、细胞核内受体、细胞信号转导体系中的信使物质。,药效学的基本概念,主要研究药物对机体的作用、与作用机制以及作用规律（药物作用特点、量效关系等）； 为药理学的核心、基础； 也是指导临床合理用药、合理解释并尽可能减少减轻甚至避免不良反应的重要理论基础。,Pharmacodynamics studies,the core of pharmacology, and the basis for clinical reasonable application for the drugs. bio
3、chemical and biophysical actions of drugs on living organism; the mechanisms of the actions; the dose or concentration-effect relationship.,第二章 药物效应动力学,第一节 药物的作用与效应 第二节 药物的作用机制 第三节 药物与受体 第四节 跨膜信息转导与细胞内信使 第五节 药物的治疗作用与不良反应 第六节 药物的量效关系,第一节 药物的作用与效应,一、定义defination 二、药物效应的表现类型manifestations 三、药物作用的层次leve
4、ls与靶点targets 四、药物作用的选择性selectivity,第一节 药物的作用与效应,一、定义 药物作用（action）：指药物对机体组织细胞的初始作用。Initial interaction between drug and living organism. 药物效应（effect）：指机体对药物作用的反应，是药物作用的结果，常表现为机体机能和（或）组织形态的变化。 Changes induced by drugs action： biochemical and/or biophysical (physiologic and/or pathophysiologic; functio
5、nal and/or histologic).,乙酰胆碱 Acetylcholine,action,effects,举例： NA(NE)激动-RVSM收缩血压。 实际上作用与效应二者常通用。 noradrenaline acts on receptor, vascular smooth muscle contracts, blood pressures go up. 作用可有直接direct和间接作用之分；按产生时间的前后，也可被描述为原发original (primary)作用和继发secondary作用；按部位可被描述为局部作用和全身作用（或吸收作用）。,作用与效应,第一节 药物的作用与效
6、应,二、药物作用的表现形式 使器官（或细胞、组织）原有功能水平提高为兴奋excitation，降低为抑制inhibition。 agonist 兴奋心脏 M agonist 抑制心脏,excitation and inhibition,Most kinds of drugs effects can be described as either excitation (stimulation) or inhibition (restraint). Example: isoprenaline accelerates the heart rate and increase cardiac outpu
7、t. Cholinergic M receptor blocker decrease sweat gland secretion.,同一药物作用于不同的器官或组织可引起不同的效应，即使其初始作用相同,异丙肾上腺素 isoprenaline,心脏兴奋 心肌收缩力增强,why?,血管平滑肌松弛,同一药物作用于不同部位的同一类组织也可引起不同的效应。,肾上腺素 adrenaline epinephrine,皮肤粘膜 血管收缩,骨骼肌 血管舒张,why?,糖皮质激素和胰岛素血糖与血糖。 米帕明与情绪。 抗酸药与胃酸。,有些药物效应用兴奋和抑制来描述似乎不妥,第一节 药物的作用与效应,三、药物作用的层次
8、levels 药物对机体的影响常是多层次的、多环节的。 在描述药物作用时应尽量从分子水平、亚细胞水平、细胞水平、组织器官水平、系统水平、整体水平乃至群体水平阐述清楚。,举例： 1受体激动药1 agonist,自律性,收缩力,心率,激动心肌1受体 细胞内AC , cAMP，Ca2+ ,心输出量,血压 、心肌耗氧量,群体水平?,整体情况下，药物对某一层次的最后效应可以是药物对多方面多层次作用的综合结果。,如硝苯地平 离体：抑制心脏； 整体：引起心率加快。 为什么？,药物作用的靶点target,药物结合并作用的部位被称为靶点，它可以是某一分子如离子通道、酶、受体、DNA或RNA的某一片段；也可以是某
9、种细胞、组织或某一器官等。 药物主要影响的细胞(组织、器官)常被描述为靶细胞(组织、器官)。,四、药物的选择性 （selectivity）,概念：在一定剂量下，药物对机体的某些细胞、组织或器官产生明显的影响，而对另一些细胞、组织或器官影响较小或无影响，这一特性称为选择性。（效应的专一性） 举例：强心苷类药物增强心脏的心肌收缩力； 苯二氮卓类药物抑制中枢神经系统； 青霉素抑制细菌的细胞壁的合成（G+菌） ； 异丙肾上腺素选择激动受体（特异性）； 去甲肾上腺素选择激动受体等。,选择性的有关特点,选择性高的药物影响范围小、针对性强、副作用少。 一般讲选择性越高的药物越好越受欢迎。 选择性是相对的，许
10、多药随剂量的增加，药物的影响范围扩大。,选择性产生的原因 是多方面的，因药而异,药物对某些组织细胞的特定成分有特异性（specificity）亲和力：如受体激动药。 药物分布的差异：如131I与甲状腺。 含量高的组织不一定是药物作用选择的靶器官，如吗啡作用于脑却浓集于肝脏。 细胞组织的生化和生物形态及代谢途径的差异：如磺胺类抗菌药、青霉素。,三、药物效应的选择性的意义,是药物分类的基础（血管扩张药） 是临床选药的依据（选择毒副作用小的药物） 提示新药研发的方向（研发选择性高的药物）,第二节 药物作用机制,是人们用最先进现代科学方法进行研究后，对药物效应所作的（最新）解释。人们对药物作用机制的认
11、识是随科学技术的发展而不断深入、不断完善。 是药理作用的一部分。,structure-activity relationship,药物的化学结构千变万化，作用迥异，机制也各种各样，概述其有以下几种。,改变理化条件 如碳酸氢钠、高渗甘露醇。 干扰或参与代谢过程 如维生素、磺胺类药。 影响酶的活性 如胆碱酯酶抑制药。 影响离子通道 如局部麻醉药、钙通道阻滞药 。 影响生理递质或激素 如利血平、麻黄碱、甲糖宁。 与受体相互作用 如、受体激动药。 干扰核酸或蛋白质代谢 如抗微生物药、抗癌药。 影响免疫系统 如环磷酰胺、环孢素、左旋米唑。 影响载体 如丙磺舒治疗痛风和抑制青霉素的排泄。,药物作用机制me
12、chanism,Certain drugs (e.g. general anaesthetics, antacids) work by means of their physiochemical properties and are said to have a non-specific mechanism of action. Most drugs produce their effects by targeting specific cellular macromolecules. This may involve modification of DNA or RNA function,
13、inhibition of transport systems (ion channels or carrier molecules) or enzymes or, more commonly, action on receptors.,Drugs either act as a false substrate for the enzyme or inhibit the enzymes activity directly by binding to other sites on the enzyme protein. Ion channels are pores located in the
14、cell membrane that allow selective transfer of ions in and out of the cell. Opening or closing of these channels, known as gating, occurs as a result of the channel proteins undergoing a change in shape. Gating is controlled either by transmitter substances (receptor-operated channels)or by the memb
15、rane potential (voltage-operated channels),Transfer of ions and molecules against their concentration gradients is facilitated by carrier molecules located in the cell membrane. There are energy-independent carrier and energy-dependent carriers(pumps)。,第三节 药物与受体 drugs and receptors,一、受体的基本概念 二、受体与药物
16、的相互作用 三、作用于受体的药物的分类 四、药物-受体-效应有关学说,一、受体概念,受体是构成细胞的物质成份，可位于细胞膜，也可位于细胞浆。 大多数受体是某种大分子的蛋白质，具有严格的立体专一性，具有能特异性识别并结合其周围环境中特异分子（配体ligand，或激动剂或阻断剂）的位点，此位点即受体分子的受点（binding site）。 有些受体还分亚型。 各种受体在体内有其独特的分布和功能。受体的数目和分布特征可因不同的生理、病理状态而改变。,受体的位置与体内内源性受体激动剂,其受体位于细胞膜的生物活性物质有：多肽激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类神经递质及多种自身调节物质； 甾体类激素的受体多位于细胞浆内。,受体与配体结合的特点：,灵敏性：微量的配体或激动剂与受体结合可引发显著的生物效应； 特异性：对配体的要求有严格的立体专一性； 可逆性：配体与受体的结合是可逆的； 多样性：同一受体可分布于不同的组织细胞，产生不同的效应； 饱和性：受体数
