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1、慢性乙型肝炎的个体化治疗,谢 青 教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院,获批的慢性乙肝治疗药物,单纯抗病毒作用,免疫调节和抗病毒双重模式,抗病毒为主治疗的核苷(酸)类似物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定,基于免疫调节的治疗的干扰素 普通IFN 聚乙二醇干扰素alfa-2b (12KD) 聚乙二醇干扰素alfa-2a (40KD),2009 AASLD治疗指南的推荐意见,HBeAg(+) CHB 患者 HBV DNA 20,000 IU/mL ALT2 x ULN 或肝穿示中重度炎症 起始治疗：7种药物都可 但优先推荐聚乙二醇干扰素-, 替诺福韦和恩替卡韦。(I),HBeAg(-) CH
2、B 患者 HBV DNA 20,000 IU/mL ALT升高2 x ULN 起始治疗： 7种药物都可 从长期利益考虑，首选聚乙二醇干扰素-、替诺福韦或恩替卡韦.(I),Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology. 2009, 50(3): 661-2.,聚乙二醇干扰素 或 核苷(酸)类似物？,聚乙二醇干扰素 优势： 疗程有限 应答持久 无耐药 HBsAg消除 劣势： 注射给药 副反应较多,核苷(酸)类似物 优势： 口服给药 副反应非常小 有效抑制病毒复制 劣势： 多数患者的
3、疗程不确定，需长期治疗 病毒变异，有耐药风险 HBsAg消失罕见,Perrillo, Hepatology 2006,核苷(酸)类似物6年的耐药率：初治患者,HBV 治疗选择,免疫调节剂 干扰素 聚乙二醇干扰素 Nx cytokines 疫苗治疗,抗病毒 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 Tenofovir Emtricitabine,优化治疗：联合，序贯或延长疗程,联合治疗的目标,抑制HBV DNA 加速抑制血清HBV DNA 提高停药后的持久应答率 提高血清HBV DNA阴转率 提高HBeAg清除或血清转换率 提高HBsAg清除或血清转换率 预防或减少变异耐药,Current Gas
4、troenterology Reports 2009, 11:2227,理想的联合方案,“理想的联合方案应选择没有交叉耐药、分别作用于HBV复制不同环节的药物” HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 联合的药物间应相互协同或相互加强作用 作用机制相同药物的联合可能导致药物间相互干扰， 或增加不良反应,可能的慢性乙型肝炎的联合方案,核苷类似物 恩替卡韦 拉米夫定 替比夫定 核苷酸类似物 阿德福韦 TENOFOVIR,免疫调节剂 普通干扰素 聚乙二醇干扰素 其它免疫调节物,免疫调节剂 + 免疫调节剂,免疫调节剂 + 核苷(酸)类似物,核苷(酸)类似物 +
5、 核苷(酸)类似物,干扰素 + IL-12,干扰素 + 恩替卡韦等,拉米夫定 + 阿德福韦/Tenofovir,Current Gastroenterology Reports 2009, 11:2227,拉米夫定,佩乐能 1.5g/kg/周 或100g,A组 n=50,筛选,随机分组,-4 0 8 32 52 104,时间(周),/,佩乐能治疗结束,EOT,EOF,EOT,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(+) CHB,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Combination Therapy for Ch
6、ronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and Lamivudine with Lamivudine Alone. Ann Intern Med. 2005,142:240-250.,EOT：治疗结束 EOF：随访结束,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组病毒学应答率更高,P=0.001,P=0.011,*持续病毒学应答定义：HBeAg血清转换+ HBV DNA105 copy/mL+ ALT正常,%持续应答率,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Comb
7、ination Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and Lamivudine with Lamivudine Alone. Ann Intern Med. 2005,142:240-250.,P = 0.1,P = 0.04,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Combination Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and
8、Lamivudine with Lamivudine Alone. Ann Intern Med. 2005,142:240-250.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组生化学应答率更高,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组拉米夫定耐药风险更低,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Combination Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and Lamivudine with Lamivudine Alone. An
9、n Intern Med. 2005,142:240-250.,40%,21%,P=0.045,Wong VW, et al. Durability of Peginterferon alfa-2b Treatment at 5 Years in Patients with Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2010 Jun;51(6):1945-53.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(+) CHB: 5年的临床应答情况,Wong VW, et al. Durability of Pe
10、ginterferon alfa-2b Treatment at 5 Years in Patients with Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2010 Jun;51(6):1945-53.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(+) CHB: HBeAg消失/血清学转换率持续升高,安慰剂,佩乐能 1.0 g/kg/周,随访,0周,4周,28周,52周,A组,N=27,N=25,LAM 100,佩乐能 1.0 g/kg/周,随访,B组,N=36,N=34,Am J Gastroente
11、rol 2007; 102: 96-104,PEG IFN-2b与拉米夫定序贯治疗HBeAg(+) CHB,PEG IFN-2b与拉米夫定序贯治疗组: 病毒学应答率更高,Am J Gastroenterol 2007; 102: 96-104,P=0.558,P=0.086,主要终点：HBeAg血清转换 + HBV DNA 阴性,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(-) CHB,拉米夫定 100 mg,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/w*,n=88,随机分组,0 48周 72周,治疗期,随访期,Papadopoulos VP, et al. Peginterferon
12、alfa-2b as monotherapy or in combination with lamivudine in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: A randomised study. Med Sci Monit, 2009; 15(2): CR56-61.,检测指标为病毒学应答和生化学应答*、坏死性炎症活性 *若患者出现进行性流感样症状，则剂量减至1.0 g/kg/w *病毒学应答定义为72周时血清HBV DNA检测不到(检测下限为60 IU/mL)；生化学应答定义为 72周时ALT正常化(男性30 IU/mL，女性1
13、9 IU/mL),123名HBeAg阴性CHB患者: HBV DNA 100,000 拷贝/mL ALT1-10 x ULN,Papadopoulos VP, et al. Peginterferon alfa-2b as monotherapy or in combination with lamivudine in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: A randomised study. Med Sci Monit, 2009; 15(2): CR56-61.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组的病毒学和生化学应答率高
14、,PEG IFN-2b与阿德福韦酯联合序贯治疗,Lutgehetmann M, et al. Sequential combination therapy leads to biochemical and histological improvement despite low ongoing intrahepatic hepatitis B virus replication. Antivir Ther. 2008;13(1):57-66.,0-48周每4周、48-144周每8周随访一次。检测指标包括血清HBV DNA抑制、ALT正常化、 HBeAg消失和血清学转换、HBsAg血清学转换，以
15、及肝脏坏死性炎症及纤维化改善情况,24名CHB患者 HBV DNA 100,000 拷贝/mL ALT 1.2x ULN (15名HBeAg阳性，9名HBeAg阴性),联合序贯治疗后HBeAg血清学应答率高,Lutgehetmann M, et al. Sequential combination therapy leads to biochemical and histological improvement despite low ongoing intrahepatic hepatitis B virus replication. Antivir Ther. 2008;13(1):57-
16、66.,联合序贯治疗后肝脏组织学持续改善,Lutgehetmann M, et al. Sequential combination therapy leads to biochemical and histological improvement despite low ongoing intrahepatic hepatitis B virus replication. Antivir Ther. 2008;13(1):57-66.,PEG IFN + NA多种联合或序贯治疗模式,同时联合治疗,PEG-IFN,NA,LAM-R HBeAg loss ,Lau et al NEJM 2005 Marcellin et al. NEJM 2005 Janssen et al Lancet 2005 Yatchn et al Clin Infct Dis 2003,PEG-IFN,NA,PEG-IFN,NA,PEG-IFN,NA,先联合治疗，再 NA维持治疗
