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1、慢性乙型肝炎的个体化治疗,谢 青 教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院,获批的慢性乙肝治疗药物,单纯抗病毒作用,免疫调节和抗病毒双重模式,抗病毒为主治疗的核苷(酸)类似物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定,基于免疫调节的治疗的干扰素 普通IFN 聚乙二醇干扰素alfa-2b (12KD) 聚乙二醇干扰素alfa-2a (40KD),2009 AASLD治疗指南的推荐意见,HBeAg(+) CHB 患者 HBV DNA 20,000 IU/mL ALT2 x ULN 或肝穿示中重度炎症 起始治疗:7种药物都可 但优先推荐聚乙二醇干扰素-, 替诺福韦和恩替卡韦。(I),HBeAg(-) CH
2、B 患者 HBV DNA 20,000 IU/mL ALT升高2 x ULN 起始治疗: 7种药物都可 从长期利益考虑,首选聚乙二醇干扰素-、替诺福韦或恩替卡韦.(I),Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology. 2009, 50(3): 661-2.,聚乙二醇干扰素 或 核苷(酸)类似物?,聚乙二醇干扰素 优势: 疗程有限 应答持久 无耐药 HBsAg消除 劣势: 注射给药 副反应较多,核苷(酸)类似物 优势: 口服给药 副反应非常小 有效抑制病毒复制 劣势: 多数患者的
3、疗程不确定,需长期治疗 病毒变异,有耐药风险 HBsAg消失罕见,Perrillo, Hepatology 2006,核苷(酸)类似物6年的耐药率:初治患者,HBV 治疗选择,免疫调节剂 干扰素 聚乙二醇干扰素 Nx cytokines 疫苗治疗,抗病毒 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 Tenofovir Emtricitabine,优化治疗:联合,序贯或延长疗程,联合治疗的目标,抑制HBV DNA 加速抑制血清HBV DNA 提高停药后的持久应答率 提高血清HBV DNA阴转率 提高HBeAg清除或血清转换率 提高HBsAg清除或血清转换率 预防或减少变异耐药,Current Gas
4、troenterology Reports 2009, 11:2227,理想的联合方案,“理想的联合方案应选择没有交叉耐药、分别作用于HBV复制不同环节的药物” HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 联合的药物间应相互协同或相互加强作用 作用机制相同药物的联合可能导致药物间相互干扰, 或增加不良反应,可能的慢性乙型肝炎的联合方案,核苷类似物 恩替卡韦 拉米夫定 替比夫定 核苷酸类似物 阿德福韦 TENOFOVIR,免疫调节剂 普通干扰素 聚乙二醇干扰素 其它免疫调节物,免疫调节剂 + 免疫调节剂,免疫调节剂 + 核苷(酸)类似物,核苷(酸)类似物 +
5、 核苷(酸)类似物,干扰素 + IL-12,干扰素 + 恩替卡韦等,拉米夫定 + 阿德福韦/Tenofovir,Current Gastroenterology Reports 2009, 11:2227,拉米夫定,佩乐能 1.5g/kg/周 或100g,A组 n=50,筛选,随机分组,-4 0 8 32 52 104,时间(周),/,佩乐能治疗结束,EOT,EOF,EOT,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(+) CHB,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Combination Therapy for Ch
6、ronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and Lamivudine with Lamivudine Alone. Ann Intern Med. 2005,142:240-250.,EOT:治疗结束 EOF:随访结束,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组病毒学应答率更高,P=0.001,P=0.011,*持续病毒学应答定义:HBeAg血清转换+ HBV DNA105 copy/mL+ ALT正常,%持续应答率,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Comb
7、ination Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and Lamivudine with Lamivudine Alone. Ann Intern Med. 2005,142:240-250.,P = 0.1,P = 0.04,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Combination Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and
8、Lamivudine with Lamivudine Alone. Ann Intern Med. 2005,142:240-250.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组生化学应答率更高,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组拉米夫定耐药风险更低,Henry Chan, et al. A Randomized, Controlled Trial of Combination Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon-2b and Lamivudine with Lamivudine Alone. An
9、n Intern Med. 2005,142:240-250.,40%,21%,P=0.045,Wong VW, et al. Durability of Peginterferon alfa-2b Treatment at 5 Years in Patients with Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2010 Jun;51(6):1945-53.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(+) CHB: 5年的临床应答情况,Wong VW, et al. Durability of Pe
10、ginterferon alfa-2b Treatment at 5 Years in Patients with Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2010 Jun;51(6):1945-53.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(+) CHB: HBeAg消失/血清学转换率持续升高,安慰剂,佩乐能 1.0 g/kg/周,随访,0周,4周,28周,52周,A组,N=27,N=25,LAM 100,佩乐能 1.0 g/kg/周,随访,B组,N=36,N=34,Am J Gastroente
11、rol 2007; 102: 96-104,PEG IFN-2b与拉米夫定序贯治疗HBeAg(+) CHB,PEG IFN-2b与拉米夫定序贯治疗组: 病毒学应答率更高,Am J Gastroenterol 2007; 102: 96-104,P=0.558,P=0.086,主要终点:HBeAg血清转换 + HBV DNA 阴性,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗HBeAg(-) CHB,拉米夫定 100 mg,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/w*,n=88,随机分组,0 48周 72周,治疗期,随访期,Papadopoulos VP, et al. Peginterferon
12、alfa-2b as monotherapy or in combination with lamivudine in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: A randomised study. Med Sci Monit, 2009; 15(2): CR56-61.,检测指标为病毒学应答和生化学应答*、坏死性炎症活性 *若患者出现进行性流感样症状,则剂量减至1.0 g/kg/w *病毒学应答定义为72周时血清HBV DNA检测不到(检测下限为60 IU/mL);生化学应答定义为 72周时ALT正常化(男性30 IU/mL,女性1
13、9 IU/mL),123名HBeAg阴性CHB患者: HBV DNA 100,000 拷贝/mL ALT1-10 x ULN,Papadopoulos VP, et al. Peginterferon alfa-2b as monotherapy or in combination with lamivudine in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: A randomised study. Med Sci Monit, 2009; 15(2): CR56-61.,PEG IFN-2b与拉米夫定联合治疗组的病毒学和生化学应答率高
14、,PEG IFN-2b与阿德福韦酯联合序贯治疗,Lutgehetmann M, et al. Sequential combination therapy leads to biochemical and histological improvement despite low ongoing intrahepatic hepatitis B virus replication. Antivir Ther. 2008;13(1):57-66.,0-48周每4周、48-144周每8周随访一次。检测指标包括血清HBV DNA抑制、ALT正常化、 HBeAg消失和血清学转换、HBsAg血清学转换,以
15、及肝脏坏死性炎症及纤维化改善情况,24名CHB患者 HBV DNA 100,000 拷贝/mL ALT 1.2x ULN (15名HBeAg阳性,9名HBeAg阴性),联合序贯治疗后HBeAg血清学应答率高,Lutgehetmann M, et al. Sequential combination therapy leads to biochemical and histological improvement despite low ongoing intrahepatic hepatitis B virus replication. Antivir Ther. 2008;13(1):57-
16、66.,联合序贯治疗后肝脏组织学持续改善,Lutgehetmann M, et al. Sequential combination therapy leads to biochemical and histological improvement despite low ongoing intrahepatic hepatitis B virus replication. Antivir Ther. 2008;13(1):57-66.,PEG IFN + NA多种联合或序贯治疗模式,同时联合治疗,PEG-IFN,NA,LAM-R HBeAg loss ,Lau et al NEJM 2005 Marcellin et al. NEJM 2005 Janssen et al Lancet 2005 Yatchn et al Clin Infct Dis 2003,PEG-IFN,NA,PEG-IFN,NA,PEG-IFN,NA,先联合治疗,再 NA维持治疗