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1、李忠思,我国革兰氏阳性致病球菌的 耐药现状及合理用药,一、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,自然界微生物,抗生素（抗生物质）,耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力,微生物间的抗生现象,人类发现抗生素-化疗制剂,微生物 改变生物合成功能， 加强防御能力,细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等 化疗药物产生耐药性的主要原因,新抗生素 对付,耐药 致病菌,进一步 耐药,出现,多重 耐药菌,二、革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,临床常见的革兰氏阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌属等。,2002年国家细菌耐药性监测网临床主要分离菌种构成比,5年
2、中G+球菌检出菌株的构成比逐年上升（株，%）,2164例新生儿肺炎需氧菌的分布及耐药性分析 龙灿 李先斌 黄彩芝等(湖南省儿童医院)。中国感染控制杂志，2004，3（4）：345347转334,2002年国家细菌耐药性监测,具有重要临床意义的多重耐药球菌, 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）,MRSA耐药性的发展,自从60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了
3、，MRSA是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。 而且，MRSA近来在国内外一些大医院的临床分离金葡菌中所占比例呈迅速上升趋势，特别是在院内感染病人中MRSA高达80%以上。, MRSA是多重耐药菌！,第四军医大学西京医院临床分离42株MRSA对下列抗菌药物的耐药率分别为： 青霉素100.0% 红霉素95.2% 奈替米星42.9% 头孢哌酮/舒巴坦61.9% 庆大霉素85.7% 克林霉素85.7% 左氧氟沙星85.7% 氨苄西林/舒巴坦85.7% 万古霉素0.0%。 摘自徐修礼等. 中国抗生素杂志，2004，29
4、（3）；151153, MRSA临床分离率相当高！,日本1999年报道院内金葡菌感染MRSA占 60%80%。 我国各地报道MRSA发生率也波动在20%80%之间。,据国家细菌耐药性监测中心报道： 13家样本医院从2000年7月1日至2001年6月30日从住院感染患者中分离到238株金葡菌，MRSA占37.4%（89/238），其中医院获得性感染（HAI）患者MRSA检出率为89.2%（33/37），而社区获得性感染（CAI）患者MRSA检出率为30.2%（42/139）。 - （引自李家泰，中华医学杂志2003.3（5）,上海中山医院 1993年6月1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占7
5、7.9%（134/172），其中80.6%（108/134）为HAI。 - （引自：中华医院感染学杂志 1996，6（2）：114116,天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（1）：4748 广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （7）：549550）,天津第四医院烧伤病房从临床分离的金葡菌中MRSA占83%。 - （引自：中华流行病杂志，1997，18（3-A）254-257）, MRSA临床分离率逐年上升！,美国1975年MRSA发生率为2.4%，到1996年上升为
6、35%。特别是院内感染，金葡菌引起 的院内感染MRSA占着很高的比例。,海军总医院1996-1999年临床分离金葡菌中MRSA占54.4%（192/353），检出率从1996年的48.9%上升到1999年的58.3%。 - （引自海军总医院学报2000，13（4）239-242）,20002002年耐药菌株分离率比较 （哈尔滨医科大学第一临床医学院）,路娟等, 临床细菌分布及耐药监测.中国抗生素杂志, 2004, 29(3):149150, MRSA分离率在经济发达地区的大型医院中最为严重，在经济落后地区MRSA的分离率相对较低。,据国家细菌耐药性监测中心报道：19992000年北京和河北地区
7、临床分离金葡菌中MRSA分别为： 北京地区59.2%（161/272）， 河北地区39.9%（105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）, MRSA感染在药物治疗上相当困难！,摘自抗菌药物临床应用指导原则 （以下简称指导原则）第3335页,医院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的 病原治疗 甲氧西林耐药的金葡菌感染： 宜选：万古霉素或去甲万古霉素 可选：磷霉素，利福平，SMZ 与万古霉素或去甲万古霉素 联合，不宜单用！,治疗MRSA感染的新型抗菌药,链阳性菌素类： 喹宁始霉素（Quinupristin/Dalfopritin）法国朗纳-普兰公司，1999年
8、英国上市。 恶唑烷酮类： 利奈唑烷（Linezolid）法玛西亚公司，2000年美国上市。,我国医院临床分离的凝固酶阳性葡萄球菌（CNS），特别是表皮葡萄球菌（SE）的耐药性也很严重。,MRCNS和MRSE的现状,中国地区13家医院2000年7月1日2001年6月30日年度内分离的表皮葡萄球菌（SE）中，MRSE占33.8%（51/151）。 -（引自：李家泰中华医学杂志 2003.83（5）365-374）,武汉同济医学院附属同济医院1997年12月-1999年12月两年间从临床分离出的353株凝固酶阳葡萄球菌（CNS）中MRCNS占66.8%（256/353）. - （引自：江西医学检查
9、2002，20（4）：27-228） 广东省人民医院临床分离的CNS中MRCNS占86.99%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002，12（7）：549-550） 解放军总医院19951999年临床分离的CNS中，MRCNS从67.3%增至74.2%。,成都市第二人民医院1999年-2001年临床分离的CNS中MRCNS占62%。 - （引自：中国全科医学研究，2002，3（2）：34） 天津市第一中心医院重症监护病房（ICU）临床分离的CNS中，MRCNS占83.8%。 - （引自：中华综合医学， 2002，3（4）；359-360）,肠球菌属的耐药现状,据国家细菌耐药性检测中心的分析
10、资料显示，我国肠球菌耐药性比较严重。除对某些抗菌药固有耐药外，对常规选用药物如氨苄西林和庆大霉素表现出高度耐药，而耐药率分别为59.8%和63.3%，甚至出现对万古霉素耐药的肠球菌（VRE），分离率为3.8%。 - （引自：世界感染杂志 2001.1（4）：303-306）,2002年国家细菌耐药性监测,上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利副平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6
11、%、万古霉素3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）,湖北地区11间医院1998年10月1999年9月间临床分离肠球菌中，庆大霉素高耐药株占47.3%，链霉素高耐药株占56.0%，耐万古霉素肠球菌（VRE）分离率为5.3%。 -（引自：临床检验杂志 2000 . 18（4）.225226）,19932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）,中国抗生素杂志，2003，28（4）：246248,注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的病死率为70%。,2002年国家细菌耐药性监测,三、多重耐药菌株的耐药机制,耐药机理复杂： 细菌的
12、泵出系统 -内酰胺酶的产生 细菌生物膜的形成 靶位蛋白的改变（MRSA) （研究较多的是靶位蛋白的改变）,MRSA的耐药机制,已经证实MRSA对-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制是由于金黄色葡萄球菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白PBP-2a。赋予MRSA耐药性的遗传决定子称为mec。PBP-2a由mecA基因编码产生。所以，mecA基因是PBP-2a的编码基因（coding gene）,也称为PBP-2a的结构基因（structure gene）,是的主要耐药因子。,MRSA对-内酰胺类抗生素的高度耐药性有同质性（homogeneously）或异质性（heterogeneously）
13、耐药的区别。同质性耐药的菌株表现为所有细胞均高度耐药，呈单一群体。异质性耐药则这种耐药菌株的同一群体中包括两个或两个以上耐药程度不同的亚群，仅有极少数细胞（10-4 -10-7）对抗生素高度耐药，大部分细胞则表现为低度耐药。降低培养温度（3730摄氏度）或改变培养条件，可能使高度耐药细胞增加。据报道，绝大部分MRSA菌株是异质性耐药表达的菌株。,糖肽类抗生素通过与细菌细胞壁以D-Ala-D-Ala为末端的肽聚糖前体小肽特异性结合,抑制细菌细胞壁肽聚糖的延伸或/和交联,从而阻遏细胞壁的合成,最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性菌具有活性,在临床上用于严重的革兰氏阳性菌感染的治
14、疗,代表着对付这类难治性疾病的最后防线。,VRE的耐药机制,从已有的研究发现,肠球菌的糖肽耐药表现型有5种,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2种较多见, 为诱导性耐药表型,VanA型菌株对万古霉素和替考拉宁都具有高水平耐药性,VanB型菌株对万古霉素具有水平各异的耐药性且保持对替考拉宁的敏感性。,由于肠球菌所携带的耐药基因有可能传播入其他细菌，包括其他肠球菌或其他种属的细菌（革兰阳性球菌），造成耐药的传播和转移。 2002年美国CDC已公布带有VanA基因的耐万古霉素的金葡菌(VRSA)，已报告两例, 向全世界敲起了警钟，意味着治疗的困难。,四、抗菌药物治疗革兰氏阳性球
15、菌感染的合理使用,合理使用抗菌药治疗细菌感染的基本原则： 努力做到“安全有效”，在安全的前提下确保及时有效控制感染。, 分析可能致病菌并根据其敏感度选药；,了解近年临床分离致病菌对抗生素耐药性变化情况是合理选择抗生素的重要依据；, 熟悉抗生素的抗菌作用与药理作用特点。,合理使用抗菌药治疗细菌感染的基本方法：,抗细菌抗菌药物合理选择参考表,革兰氏阳性球菌感染的抗菌药物选择参考,抗细菌抗菌药物合理选择参考表,以上流行病学资料提示， MRSA和VRE已经成为当今最重要的医院内感染病原菌，VRE和MRSA引起的感染已是临床上十分严重的问题。VRE引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，病死率非常高。随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE必定会不断增多。专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。,急 需：,开发全新化学药物,远水难解近渴！,治疗成本太高！,广州白云山制药股份有限公司作为一个抗生素专业化生产企业，瞄准了这个临床上亟待解决的问题，并在九十年代初期就投入大量的科技力量进行了研究开发，根据细菌耐药的基本原因，改变思路，经过广泛的论证终于找到了一个沉睡了十多年的、具有国际国内独创先进性、目前唯一由我国自行研制并首先应用于临床的新型头孢菌素头孢硫脒。,注射用头孢硫脒的成功开发，填补了我国自行开发研制头孢
