课件：天然药化绪论

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1、天 然 药 物 化 学,绪 论,一、概述,三、常用的提取分离方法,四、结构研究方法,二、生物合成,一 概 述,什么是天然药物化学？ 就是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门科学。研究内容：各类天然药物的化学成分结构特征、理化性质、提取分离方法、结构测定以及必要的结构改造。并根据已阐明结构的成分，按植物亲缘关系于植物界中探询同类成分，以扩大植物的药用资源，发掘新的有效成分；研究有效成分在植物体中随生长季节、时间的消长，以掌握中草药品质的规律。化学成分在体外及生物体内的代谢和动力学研究，以及构效关系、化学分类学等。,一 概 述,什么是天然药物？ 天然药物是药物的一个重要组成部分，在中

2、国，天然药物又称为中草药，与中医一起在临床应用了几千年，其疗效经过了实践的检验，并成为世界文化的一朵奇葩。,天然药物来自植物、动物、矿物、微生物和海洋生物，当今是以植物来源为主，种类繁多。据资料记载，世界有250000种高等植物，进行过研究和活性筛选的不足10，因此，天然药物研究的潜力是巨大的。,物质基础是其中所含的有效成分,天然药物为什么能治病？,一种天然药物有多种的临床用途，有效成分可以有一个，也可以有很多个,很多天然药物的有效成分还没有搞清楚,有效成分和无效成分是相对的，不是一成不变的,一 概 述,例如：中药鸦片是罂粟科植物罂粟的未成熟果实割皮后渗出的乳汁干燥制成的，含有多种生物碱，鸦片

3、用作中枢神经抑制剂，有镇咳、镇痛、镇静、抑制呼吸和抑制肠蠕动作用。 其中吗啡碱具有显著的镇痛作用；罂粟碱对平滑肌具有强力抑制作用，可解除胃痉挛和支气管痉挛；可待因具有显著的止咳作用，分别是鸦片镇痛、解痉、止咳的有效成分。,一 概 述,罂粟碱,吗啡,一 概 述,例如： 中药麻黄(Ephedra spp.的地上部分)含有多种生物碱、挥发油、树脂等成分，其中左旋麻黄素具有平喘、解痉作用是麻黄止咳平喘的有效成分，右旋麻黄素具有消炎作用。,l-麻黄素,例如： 中药甘草(Glycyrrhiza uralensis的根及根茎）含有多种皂苷类、黄酮类、淀粉等成分，其中甘草酸具有抗炎、抗过敏、治疗胃溃疡作用，是

4、甘草的主要活性成分。,一 概 述,甘草酸,学习天然药物化学的意义：,一 概 述,我国有着丰富的天然药物资源，在临床应用等许多方面更有着丰富的经验积累，是一个亟待发掘整理提高的巨大宝库。,05年版中国药典中收载的化学药物中有一部分是来源于植物，如利血平、秋水仙碱、水杨酸、地高辛、阿片、咖啡因、罗通定、茶碱、山莨菪碱、东莨菪碱、麻黄碱、可卡因、吗啡、毛果芸香碱、可待因、长春新碱、长春碱、阿托品、高三尖杉酯碱、罂粟碱、加兰他敏、麦角胺、麦角新碱、洋地黄毒碱、去乙酰毛花苷、鱼腥草素、筒箭毒碱、士的宁、小糪碱和青蒿素等30种。,探索中药防治疾病的原理 改进药物剂型，提高临床疗效 控制中药及其制剂的质量

5、开辟药源，开发新药 化学合成或结构改造,一 概 述,天然药物化学在新药研发中的地位,药理、毒理作用,一定的剂型,质量标准,临床前新药,天然药物化学,有效部位或有效成分,药理学,药剂学,药物分析学,药物化学,天然药物化学的发展现状：,随着科技的进步，一个天然化合物从天然药物中分离、纯化，到确定结构的时间大大缩短。 研究重点已转移到微量（超微量）成分、水溶性成分、不稳定成分以及生物体内源性生理活性成分。 天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生测指导下的分离提取、结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科。,一 概 述,一 概 述,吗啡(morphine) (鸦片

6、中成分，止痛）,18041806年发现，1925年提出正确结构，1952年人工合成，共花了约150年时间。,利血平(reserpine) (蛇木中成分，降压）,从发现、结构鉴定，到人工合成只用了几年时间（19521956年）,一 概 述,二 生 物 合 成,一级代谢物（糖类、蛋白质等），这类物质是每种药物都含有，是维持生物体正常生存的必需物质； 二级代谢物（生物碱、黄酮、皂甙等）这些物质不是每种药物都有，是生物体通过各自特殊代谢途径产生，反映科、属、种的特性物质；,二 生 物 合 成,二 生 物 合 成,一定条件下，每种植物都产生自己具有的生理生化特征性成分; 相近的植物在漫长的历史发展过程中

7、，它们的化学成分发生变化，但母核不变，只是侧链异构化; 一个类群的化学成分反映出这个类群在系统转化中的方向和位置; 亲缘关系越近的植物具有相似的化学成分；亲缘关系越近，化学成分越相似;,二 生 物 合 成,一些结构相似的化合物在生物合成上可能为同一起源，这对开展植物化学分类学研究、寻找新的天然药物资源很有好处。 如：在萜类化合物结构中，常可看到不断重复出现的C5骨架, 也意味着它们具有某种共同的生物合成途径，即所谓异戊二烯(isoprene)规则。,二 生 物 合 成,基本结构单位,C2单位(醋酸单位)：如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物; C5单位(异戊烯单位)：如萜类、甾类等; C6单位：

8、如香豆素、木脂体等苯丙素类化合物; 氨基酸单位：如生物碱类化合物; 复合单位：由上述单位复合构成,二 生 物 合 成,主要的生物合成途径,很多研究人员注意到天然化合物结构间的联系，许多化合物都有某些组成单位按照不同的方式组合，于是提出天然化合物生物合成假说，其中许多已用同位素示踪试验得到证明，称为生物合成途径；,二 生 物 合 成,醋酸-丙二酸途径 甲戊二羟酸途径 桂皮酸及莽草酸途径 氨基酸途径 复合途径,研究天然药物化学成分的基本步骤,原材料,单体化合物,总提取物,不同部位,目的化合物,结构修饰 人工合成,提取,初步分离,精细分离纯化,（一）中草药有效成分的提取 （二）中草药有效成分的分离与

9、精制 根据物质溶解度差别进行分离 根据物资在两相溶剂中的配比不同进行分离 根据物质的吸附性差别进行分离 根据物质分子大小差别进行分离 根据物质解离程度不同进行分离,三 常用的提取分离方法,有效成分,三 常用的提取分离方法,碱性化合物：生物碱 酸性化合物：黄酮、醌类、苯丙素、有机酸、葡萄糖醛酸 两性化合物：氨基酸、蛋白质、结构中既有碱性基团也有酸性基团 中性化合物：分子结构中既无碱性基团也无酸性基团的化合物，如帖类和挥发油、甾体等,无效成分,三 常用的提取分离方法,脂溶性：蜡，脂肪油，植物色素（叶绿素是植物中普遍存在的，尤其在叶中含量最高） 水溶性：多糖类淀粉、纤维素、树胶、果胶、粘液质；鞣质,

10、天然药物化学的研究是从有效成分或生物活性化合物的提取、分离工作开始。在提取之前，应对所用材料的基原（种、属、学名），产地、药用部位等进行考查，并系统查阅文献，以充分利用，了解前人的经验，以便少走弯路。 目的物为已知成分或已知化学结构类型，这种情况工作比较简单，查阅有关资料, 在根据本人的实验条件加以选用。 未知成分的提取, 只能是就预先确定的目标,在适当的活性测试体系指导下,进行活性成分或有效部位的跟踪分离。,三 常用的提取分离方法,（一） 有效成分的提取,1、溶剂提取法,溶剂提取法是根据天然药物中各种成分在溶剂中的溶解性质,选用对有效成分溶解度大，而对不需要溶出成分溶解度小的溶剂；溶剂不能与

11、中药成分起化学变化；经济、易得、安全，而能将有效成分从药材组织内溶解出来的方法。,溶剂的选择：按提取要求、目的成分、杂质性质和溶剂的溶解能力来确定。,（一） 有效成分的提取,提取方法,煎煮法 浸渍法 渗漉法 回流提取法 连续回流提取法,根据被提取成分的性质和溶剂性质,提取方法,（一） 有效成分的提取,溶剂：按极性分,溶 剂,由弱到强的顺序如下：,非极性溶剂,中等极性溶剂,极性溶剂,石油醚 四氯化碳 苯 二氯甲烷 氯仿 乙醚 醋酸乙酯 正丁醇 丙酮 甲醇(乙醇) 水,选择溶剂的要点：有效地提取成分；沸点适中易回收；低毒安全。,（一） 有效成分的提取,水 提 取 优点：便宜、无毒 缺点：杂质多难分

12、离、难浓缩、易发霉 范围：酸碱性化合物（盐）、大极性化合物 有机溶剂 优点：避免水提的缺点 缺点：价格高、易燃、毒性大 范围：研究中应用较多 酸性、碱性有机溶剂提取,（一） 有效成分的提取,溶剂可分为水、 亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂。,石油醚苯乙醚乙酸乙酯正丁醇丙酮乙醇甲醇水,溶质也有亲水性及亲脂性之分。对于有机化合物来说，分子结构中亲水性基团多，其极性大，而溶于水。,相似相溶原则,萜类、甾体等脂环类及芳香类化合物极性较小，易溶于氯仿、乙醚等脂溶性溶剂中； 糖苷、氨基酸、短肽等成分极性较大，易溶于水及含水醇中； 酸性、碱性及两性化合物，存在状态随溶液pH不同而不同，故溶解度随溶液pH而改变

13、。,（一） 有效成分的提取,2、水蒸气蒸馏法,（一） 有效成分的提取,仅适用于有挥发性成分的提取。如萜类挥发油、小分子ALK、香豆素等,3、升华法,固体物质受热直接气化，遇冷后又凝固成固体，称为升华。游离蒽醌、小分子香豆素、有机酸类成分，具有升华性。,4、超临界提取法,（一） 有效成分的提取,超临界流体（supercritical fluid, SF）是指某种气体（液体）或气体（液体）混合物在操作压力和温度均高于临界点时，使其密度接近液体，而其扩散系数和黏度均接近气体，其性质介于气体和液体之间的流体。超临界流体萃取法（supercritical fluid extraction, SFE）技术

14、就是利用超临界流体为溶剂，从固体或液体中萃取出某些有效组分，并进行分离的一种技术。 超临界流体萃取法的特点在于充分利用超临界流体兼有气、液两重性的特点，在临界点附近，超临界流体对组分的溶解能力随体系的压力和温度发生连续变化，从而可方便的调节组分的溶解度和溶剂的选择性。 超临界流体萃取法具有萃取和分离的双重作用，物料无相变过程因而节能明显，工艺流程简单，萃取效率高，无有机溶剂残留，产品质量好，无环境污染。 可作超临界流体的气体很多，如二氧化碳、乙烯、氨、氧化亚氮、二氯二氟甲烷等，通常使用二氧化碳作为超临界萃取剂。应用二氧化-碳超临界流体作溶剂，具有临界温度与临界压力低、化学惰性等特点，适合于提取

15、分离挥发性物质及含热敏性组分的物质。 超临界流体萃取法也有其局限性，二氧化碳-超临界流体萃取法较适合于亲脂性、相对分子量较小的物质萃取，超临界流体萃取法设备属高压设备，投资较大。,（二）有效成分的分离与精制,根据物质溶解度差别进行分离 根据温度的不同引起溶解度的改变来分离物质（结晶和重结晶） 在溶液中加入另一种溶剂改变混合溶剂的极性，使一部分物质沉淀析出，从而实现分离（水/醇法、醇/水法） 加入酸碱调节溶液pH值，改变酸性、碱性或两性化合物的存在状态（游离、解离），改变溶解度分离（酸/碱法） 酸性、碱性化合物还可以加入沉淀剂生成不溶于水的盐沉淀析出（生物碱的沉淀剂）,（二）有效成分的分离与精制

16、,结晶法,-纯化物质最后阶段采用的方法,结晶：由非晶形经过结晶操作形成有晶形的过程 关键-溶剂： 被溶解成分溶解度随温度不同有显著差别； 与成分不产生化学反应； 沸点适中； 常用溶剂：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、吡碇 备注：可以采用混合溶剂结晶,（二）有效成分的分离与精制,酸碱溶剂法,2. 根据物质在两相溶剂中的配比不同进行分离 常用的有液液萃取法、液滴逆流色谱法(DCCC)、高速逆流色谱法(HSCCC)、气液分配色谱法(GC)及液液分配色谱法(LC)等。 主要是利用不同的成分在两相溶剂中溶解度的不同进行分离。,（二）有效成分的分离与精制,溶剂分配法,原理：利用混合物中各组分在两相溶剂中的分配系数差而达到分离的方法；,两相互不相溶,要分离的两种物质在两 相中的分配系数差别要大,溶剂极性梯度分配法,3. 根据物质的吸附性差别进行分离 在天然产物分离研究中应用十分广泛，固液吸附用的最多（物理、化学和半化学吸附）。,（二）有效成分的分离与精制,物理吸附：表面吸附，溶液分子（溶质和溶剂）与吸附剂表面分子之间的相