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1、,第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs,药物化学教研室 段桂运,熟悉氯贝胆碱、硫酸阿托品、烟酸麻黄碱、扑尔敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、性质及临床用途。 熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、肾上腺素受体激动剂、组胺H1受体拮抗、剂局部麻醉药作用机制及临床用途。 熟悉扑尔敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的合成,思考题： 1、毒蘑菇为何有毒？ 2、豆类为何熟后再食用？ 3、有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？,第三章 外周神经系统药物,局部麻醉药 local anesthetics,组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antag
2、onists,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,抗胆碱药 anticholinergic drugs,拟胆碱药 cholinergic drugs,神经系统,中枢神经,外周神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传入神经：局部麻醉药,传出神经：传出神经系统药,概 述,镇痛药、全身麻醉药,胆碱能药物 肾上腺素能药物,传出神经,运动神经骨骼肌,植物神经心肌、血管平滑肌、腺体,传出神经系统递质,去甲肾上腺素(NA),乙酰胆碱(Ach),递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神
3、经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,NE or NA都可以。NE为norepinephrine的缩写，NA为noradrenaline的缩写。 nor为词头，表“去甲”，后面epinephrine，adrenaline都表示肾上腺素。,传出神经分类,第一节 拟胆碱药 cholinergic drugs,第一节 拟胆碱药 Cholinergic drugs,拟胆碱药简介,一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱的生物合成途径,一、胆碱受体激动剂,M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（
4、muscarine）较为敏感。 N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。 胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂 临床使用的是M受体激动剂。 胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物； 生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。,烟碱 nicotine,毒蕈碱 muscarine,N受体5个亚基及跨膜结构,M受体激动剂的临床应用,1. 胆碱酯类M受体激动剂,乙酰胆碱结构改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解
5、，失去活性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,1、季铵基：活性必需 2、亚乙基桥：“五原子规则”；取代基的影响 3、乙酰氧基：酰基；酰基取代基；氨甲酰基卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳,选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,代表药物：氯贝胆碱,合成：,2. 生物碱类M受体激动剂,代表药物：毛果芸香碱,叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 具有M胆碱受体激动
6、作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。,毛果芸香碱的稳定性,内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。 在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。,毛果芸香碱的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物 ：长效,3. 选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙
7、酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,1. 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,2. 乙酰胆碱的生物合成及降解,在AChE中，由Glu-His-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。 首先三联体之间的氢键作用使Ser
8、的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。 AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。,3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 西非出产的毒扁豆中生物碱 临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治青光眼 因选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,季铵类：溴新斯的明 溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰
9、氧基 苯铵 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzen-aminium bromide 白色，无臭，味苦。 mp.171176熔融分解 易溶于水，中性 易溶于乙醇：氯仿1：10 几乎不容于乙醚。 可逆性胆碱酯酶抑制剂 用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留,代表药物：溴新斯的明,可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,鉴别：,溴新斯的明的发现,溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,在体内与AChE结合后，形成
10、二甲氨基甲酰化酶C。 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。 因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。,溴新斯的明的结构特点,化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子部分 香环部分 氨基甲酸酯部分 阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-,合成,溴新斯的明同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,其它可逆性AChE抑制剂,
11、可逆性AChE抑制剂 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状,4.不可逆 乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs,一、M受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳） ，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 天然茄科生物碱类及
12、其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,1. 茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗
13、、心动过缓及多种感染中毒性休克。 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 毒副作用：中枢兴奋性。,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍，毒性更大。 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。,理化性质,硫酸阿托品极易溶于水，水溶液呈中性，10030，遇碱性药物分解，易溶于乙醇，不溶于乙醚氯仿。 阿托品显碱性：阿托品有叔胺氮原子，碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈红色。 阿托品水解性：在弱酸性、近中性条件下稳定，碱性时易
14、水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。 鉴别反应Vitali反应： 莨菪酸的特征反应初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失,硫酸K2CrO7 苯甲醛,阿托品的半合成类似物,溴甲阿托品 异丙托溴铵 atropine methobromide ipratropium bromide,后马托品 homatropine,季铵盐不能进入中枢神经系统， 分别用于消化系统和呼吸系统,短时作用药， 用于眼科散瞳,茄科生物碱类中枢作用,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,极性与血脑屏障：氧桥亲脂性中枢作用；羟基极性中枢作用 氧桥的存在使
15、中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。,氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobrominde,天然品6541和人工合成品6542（混旋） 有Vitali反应 合成,2. 合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,阿托品,合成M受体拮抗剂的构效关系,R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,格隆溴铵 奥芬溴铵,合成M受体拮抗剂的构效关系,R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,盐酸苯海索 丙环定,合成M受体拮抗剂的构效关系,X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺， 氨基酰胺类,合成M受体拮抗剂的构效关系,氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基
