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1、髋膝关节置换术后静脉血栓栓塞性疾病的预防2013-10-26 00:00 来源：丁香园 作者：hotstone 字体大小： 选择关节置换术后预防静脉血栓栓塞的措施应该兼顾安全性和有效性，出血无疑会对临床结果产生负面影响。 最近，美国骨科医师学会（AAOS）和美国胸科医师学会（ACCP）联合制定了关节置换术后预防静脉血栓栓塞的循证指南。 对于常规的关节置换术后，应该选用哪种药物进行预防以及预防应该持续的时间，AAOS指南制定小组在现有文献的基础上尚无法给出明确的推荐。 ACCP的指南制定小组推荐至少在14天内从以下方案中选择一种进行预防（而不是完全不进行预防）：华法林、低分子肝素、磺达肝素、阿司
2、匹林、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班或便携式的机械加压装置。 AAOS和ACCP的指南都不推荐对全关节置换术后的患者常规在出院前进行双功能超声筛查。 最近又开始重视机械加压装置的预防作用，通过便携式的加压装置允许患者在出院后仍可继续进行预防。虽然早期的临床结果良好，但仍有必要进行更有说服力的随机对照试验，以证实该装置相对其他药物预防的有效性。全髋和全膝关节置换都是非常成功的手术方式，可明显地改善患者的生活质量。不幸的是，这些手术都并发静脉血栓栓塞性疾病的风险，后者可增加患者的致残率和致死率。全关节置换术后应该预防静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE），这一点已经成
3、为共识，但理想的预防措施目前仍不明确。选择一种预防措施必须兼顾安全性和有效性1。骨科医生尤其关注术后出血，因为这可能意味着血肿、感染、再手术，所有这些都会对临床结果产生负面的影响。为了控制症状性肺栓塞（pulmonary embolism, PE）和深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）的风险，应该注意有些患者可能出现过度的抗凝。最近，美国骨科医师学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS）和美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians, ACCP）联合制定了关节
4、置换术后预防静脉血栓栓塞的新版循证指南。本文旨在对目前临床常用的预防措施做一综述，解读AAOS和ACCP制定的新指南，探讨选择预防VTE的某个措施可能产生的影响。AAOS和ACCP指南针对VTE，AAOS（2011年9月）和ACCP（2012年2月）都发布了指南2,3。以往骨科领域对ACCP指南的推荐存在比较大的顾虑2,4，其关切的主要问题在于ACCP指南似乎更注重有效性，而不是安全性。例如，ACCP指南1A级推荐不使用阿司匹林，应用华法林推荐的目标国际标准化比值（international normalized ratio, INR）为2.0-3.0。而骨科医生更倾向于目标INR为2.0，以
5、防止出血。出于以上顾虑，AAOS在2007年制定了第一份临床指南2,4,5。该指南注重症状性PE和DVT的预防，以及全关节置换术后出血对患者临床结果的负面影响。虽然该指南推荐对VTE以及出血的风险进行分层，由于在这一领域缺乏相应的循证医学证据，对患者个体而言，很难做到。针对髋膝关节置换术后预防症状性VTE的临床研究进行的系统评价是新版AAOS VTE临床指南的证据来源2。为了评价临床研究的治疗避免出现偏倚，制定了非常严格的标准。该指南包括10条推荐，每条推荐都分为强、中等、弱、不确定以及专家共识等推荐等级。每一条推荐都有一定的理论基础。遗憾的是，在现有的临床证据基础之上，仅有1条推荐的的等级为
6、强，3条为中（表1）。第5条推荐是骨科医生最感兴趣的，因为其关注的是全关节置换术后预防措施的选择。根据现有的数据，指南无法推荐在全髋置换术后使用某个特定的药物或措施进行预防。虽然文献中有很多随机对照研究，但很少有研究对不同措施预防症状性血栓事件的效果进行比较，因此指南制定小组的结论认为，特定药物或措施的选择以及预防需要持续的时间，目前无法给出明确的推荐。我们对一些关键问题相关的推荐进行了简要的回顾（表1），第一条推荐没有争议，一般都认为没必要在出院前进行常规的筛查。ACCP指南中也有类似的推荐。第4条推荐，指南制定小组认为，抗血小板类的药物（如阿司匹林、氯吡格雷）应在全关节置换术前停用。该推荐
7、的等级为“中”，因为有数据显示，这些药物与出血事件相关，但在关节置换的文献中，没有循证医学数据为这些患者提供理想的处理方式。如果患者服用阿司匹林不是因为心脏病或者可以考虑接受该推荐。而如果患者存在血栓形成的风险，继续服用阿司匹林可能更加安全6。此外，如果患者既往接受置入过心脏支架而一直服用氯吡格雷，如果停用血栓形成的风险可能会增加。同样，在关节置换相关的文献中也没有提供理想的用药方案。然而，对于服用氯吡格雷和阿司匹林的患者，心内科学者建议，阿司匹林应继续服用，而氯吡格雷可在术前7天停用6。指南制定小组的建议或许更可取，骨科医生可以请患者的心内科医生或家庭医生会诊，讨论特定患者总体的血栓风险，确
8、定进行关节置换手术是否安全。可考虑延迟关节置换手术的时间，直到氯吡格雷可以停用。不过这样做对于某些患者而言可能不够谨慎5。第3和第7条推荐，指南制定小组给出的推荐等级是所谓的专家共识，对于已知的出血性疾病和活动性肝病（第3条推荐）应该进行评估，这些患者只采用机械加压装置进行预防（第7条推荐）。这是专家共识的推荐，因为目前没有循证医学证据推荐所有患者都应该进行血液检测以筛查各种出血性疾病。此外，很多预防血栓的药物都通过肾脏代谢，即使患者肝病，仍可处方这类药物。对骨科医生而言，最好的处理方式是全面查阅患者的病史，无论是家庭医生的还是其他专科医生的，然后再确定最安全的预防策略5。最近，ACCP发布了
9、第9版抗栓治疗及血栓预防：美国胸科医师学会临床循证指南，其中包括“骨科手术患者VTE的预防”3。与之前的ACCP指南相比，新版指南在制定原则上有较大的改进。新版指南明确指出，对于全关节置换的患者而言，选择一种预防措施必须权衡有效性和出血事件的利弊，预防VTE的目标是减少致死性和有症状的VTE7。与之前的指南明显不同的一点是，ACCP指南制定小组给出的推荐并不是基于无症状患者的静脉造影筛查结果。指南制定原则上的改变对最终的推荐产生了明显的影响7。该指南纳入了一篇严密的系统评价，推荐的模式主要遵循老版指南的方案8。1级推荐是指有明确的证据证实某种预防措施带来的收益超过或不如其带来的负面影响；2级推
10、荐是指临床证据的质量较差，无法对某一预防措施的收益或并发症给出明确的判断8,9。对研究方法方面的质量也做了评价，A、B和C级推荐，根据随机对照研究的质量分别为A或B级，如仅仅是观察性研究则为C级9。第9版ACCP VTE指南（表2）推荐，进行全关节置换的患者可应用药物预防，包括阿司匹林（1B级），或间歇性充气加压装置（1C级），持续14天，反对不进行任何预防措施。该指南推荐不建议在出院前应用双功能超声进行筛查（1B级）。此外，指南制定小组还建议，应用低分子肝素（low-molecular-weight heparin, LMWH）进行预防可以在术后12小时开始用药，也可以在术后12小时再开始以
11、控制出血（1B级）。指南制定小组还提出了其他几项建议，包括在住院期间应用预防性药物和间歇性充气加压装置（2C级）；应用低分子肝素要优于其他药物（2C和2B级）；延长预防期限至35天（2B）；对于预防性药物和机械装置都存在禁忌证的患者，不必使用下腔静脉过滤器进行预防（2C级）7。将阿司匹林也作为血栓形成的预防药物是新版ACCP指南一项重要的变化，因为在第8版指南中反对使用阿司匹林的推荐等级为1A级8。这一项新的推荐主要基于预防肺栓塞（Pulmonary Embolism Prevention, PEP）的研究结果10。指南制定小组的结论认为，在每1000例患者中，低剂量阿司匹林连续使用35天，可
12、减少7例有症状的VTE事件，但有3例患者会出现大出血，另外还有2例非致命性的心肌梗死。虽然应用阿司匹林预防收益与不良事件密切相关，指南制定小组还是认为，与完全不预防相比，有中等质量的证据支持使用阿司匹林进行预防13。虽然比较机械预防与无预防效果的证据质量较差，指南制定小组仍认为，全关节置换的患者术后采用间歇性充气加压装置预防后，DVT和PE的相关风险下降超过50%。间歇性充气加压装置一个明显的优势是没有出血的风险，但在患者依从性方面仍存在挑战。新型带电池的便携式加压装置可以监视患者的顺应性，无论对于住院患者还是门诊患者，这都是一个不错的选择。全髋和全膝关节置换术后的预防指南建议，全关节置换术后
13、采用机械性措施和药物进行预防都是可取的。目前药物预防包括华法林、LMWH、磺达肝素、阿司匹林、利伐沙班、达比加群和阿哌沙班。达比加群和阿哌沙班尚未获准在美国使用，当欧洲已经批准使用了。有各种质量的随机性研究对药物和机械性预防的效果进行过评价，其中大多数研究都将静脉造影用于评价临床结果，以确定预防的效力。而无症状的末梢血凝块其临床相关性仍存在一些问题1，4。本文只涉及相关的随机对照研究以及针对这些研究进行的meta分析。在复习这些文献时，我们主要关注对ACCP和AAOS指南产生重要影响的研究。药物预防华法林华法林仍是骨科医生经常使用的药物，因为其在预防症状性不良事件方面有着长期的记录，并且每位患
14、者抗凝作用的水平可以通过密切监测INR来滴定。在很多全髋关节置换的随机性临床试验（见附录）11-14中，都将华法林和LMWH进行了直接的对比。在每项试验中，LMWH在限制总的无症状性血栓形成方面都更为有效。然而，有多中心临床试验15比较华法林和伊诺肝素预防全髋置换术后有症状的血栓事件，结果显示，出院后华法林组（3.7%，56/1495例患者）和LMWH组（3.6%，55/1516例患者）症状性血栓事件的比率无明显差异。此外，还有很多多中心临床试验比较全膝关节置换术后华法林和其他LMWH类预防药物的效果（见附录）11,13,16-18。总的来说，所有的临床试验都显示，LMWH在预防总的DVT形成
15、方面比华法林更有效，但在包括PE在内的症状性事件方面，均没有明显的差异。通常，与应用华法林的患者相比，LMWH的出血率更高。大多数这些研究均完成于1990年代，因此据报道无症状的DVT的发生率约为25%-54.9%（见附录）。而最近的研究在评价Xa因子或口服凝血抑制因子的效果时发现，均明显低于以上数值（表3）。表3 比较全膝关节置换术后伊诺肝素与新型抗凝药物预防效果的随机性临床试验低分子肝素（LMWH）LMWH的作用在于抑制Xa因子19,20，LMWH主要的优势在于无需监测，但必须皮下注射给药。如上文所述，在很多关于全髋关节置换和全膝关节置换的随机对照研究中，都发现LMWH在控制总的血栓形成事
16、件方面效果好于华法林，但有症状的血栓事件则没有明显优势。除一项研究12以外，其他所有比较LMWH和华法林的研究都发现，应用LMWH的患者发生大出血的比率相差不大13或更高11,14,16,18（见附录）。值得注意的是，在欧洲伊诺肝素的给药剂量为每天40mg，术前一天的晚上开始；北美的给药剂量为30mg每天两次，术后12-24小时给首剂。伊诺肝素与磺达肝素以及新的Xa因子和凝血酶抑制剂疗效相当，这些研究的结果将在后文进一步论述。磺达肝素磺达肝素是一种人工合成的戊聚糖，属于间接的Xa因子抑制剂21,22。有多项随机对照研究分别显示，与伊诺肝素相比，全关节置换术后应用磺达肝素皮下注射预防静脉血栓形成效果良好23-25（见附录）。虽然磺
