糖尿病药物及胰岛素治疗

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1、胰岛素脉冲分泌探讨,胰岛素脉冲式分泌,胰岛素呈脉冲式分泌，涵盖空腹状态和餐后状态 快速脉冲和慢速脉冲是胰岛素脉冲式分泌的两种形式,脉冲式分泌：快速脉冲及慢速脉冲,快速分泌脉冲波动图,贾伟平 等，中华内分泌代谢杂志 2004；20(4)：附录4a-3-4 Malene Hollingdal, Diabetes 2000 ;49:13341340,正常人,慢速脉冲分泌,主要介导外周组织对葡萄糖的利用 快速脉冲分泌主要抑制肝糖的输出,快速脉冲和慢速脉冲的关系,糖刺激使快速脉冲幅度迅速增加，抑制肝糖输出从而有效控制餐后血糖 快速脉冲振幅的节律性变化形成慢速脉冲的节律 慢速脉冲提供了胰岛素背景浓度, 反

2、映胰岛细胞分泌活动的总趋势 二者相辅相成，各有分工,Simon C, et al. Diabetes 2002, 51 : S258-261.,快速脉冲式分泌,Lang, DA et al. N Engl Med 1988,特点：振幅小、周期短 (510分钟),慢速脉冲式分泌,Simon C et al. Diabetes 2001, 51 (Supp 1): S258-261.,特点：振幅大、周期长（50-120min）,脉冲式分泌提高降糖效率,Matthews et al. Diabetes 1983,总量相等的胰岛素,当以脉冲式分泌时,其降糖效率较持续恒速分泌提高30%.,胰岛素脉冲式分

3、泌是重要的评估方法,脉冲式分泌反映糖代谢规律、胰岛细胞功能 可用于精确评价糖尿病治疗效果，也是评估胰岛细胞功能的重要方法,贾伟平等. 中华内分泌代谢杂志 2005, 21: 286-288.,2型糖尿病患者胰岛素脉冲式分泌异常,快速脉冲幅度减低，规律性减退 慢速脉冲规律性减退,International Textbook of Diabetes Mellitus. John Wiley & Sons, Inc. 2004 Edition 3, Volume 1.,2型糖尿病胰岛素分泌模式的变化,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,脉冲分泌提高胰岛素

4、降糖效率 “脉冲分泌”较“持续恒速分泌”降糖效率提高30% 模拟或恢复脉冲分泌是T2DM治疗的重要目标 T2DM患者脉冲的规律紊乱，振幅降低,脉冲分泌的生理意义,Kenneth S. Polonsky，et al.Horm Res 1998;49:178184 于浩泳，贾伟平等,中华内分泌代谢杂志2005;21(3):285-287,正常胰岛素分泌 脉冲式 进餐后呈双相分泌 2型糖尿病患者 脉冲波的振幅显著降低 早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失 +二相分泌升高及峰值后移 病情进一步发展 ，二时相分泌渐减,2型糖尿病早期 细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能

5、损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）,2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素脉冲分泌搏动小而不规则 胰岛素分泌逐年减少,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,0 5 100,时间 (分钟),第一时相,第二时相,基础,葡萄糖刺激,生理性胰岛素分泌,定 义,Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004

6、; 287:371-385.,时间（分）,时间（分）,胰岛素浓度 (pmol/l),胰岛素浓度 (pmol/l),正常,正常,第一时相,早时相,第一时相胰岛素分泌的测定,早时相胰岛素分泌的测定,第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏内源性葡萄糖产生 促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取 抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度 抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达,第一时相(早时相)胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖,3.21%,4.5% *,9.7%,*Urban popula

7、tion,20 years old,中国糖尿病患病率快速飙升,Yang WY, N Eng ,2009,DATA ON FILE,中国糖尿病控制情况令人忧虑,HbA1c 6.5% 8% 26% 11% 27%,8.8,7.7,7.5,7.6,1998,2001,2003,2006,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,HbA1c(%),6.5%,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2009，25 (1): 3945,糖尿病严重威胁人类健康,Source: WHO and IDF,流行性日益加剧,2006,2025,死亡 3+ milli

8、on,截肢 1+ million,肾衰 500,000+,失明 300,000+,医疗开支 USD 150+ billion,糖尿病每年给全世界带来的影响,全球糖尿病患者,2.46,3.80,0,50,100,150,200,250,300,350,400,* 未达到统计学意义的差异 在此后的流行病学随访中观察到差异 DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986; Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117; UKPDS 33: Lancet. 1998;352:

9、837-853; Stratton IM, et al. Brit Med J. 2000;321:405-412.,强化降糖可以减少慢性并发症的发生,UKPDS 10年随访 SU/INS早期强化治疗降低并发症及死亡风险,N Engl J Med. 2008 ;359(15):1577-89.,在使用磺脲类-胰岛素强化降糖的患者中，不仅微血管转归的改善持续存在 而且还出现了新的大血管转归(心肌梗死)和全因死亡的显著改善,各大权威指南，均有积极的控制标准,American Diabetes Association, Standards of Medical Care in Diabetes-20

10、07.Diabtes Care 2008;31(suppl 1):s18 2008IDF,Guideline for Management of Postmeal Glucose 中国糖尿病防治指南2007,* 餐后血糖峰值,糖尿病药物治疗,口服降糖药 GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂 胰岛素,口服降糖药分类,1、磺脲类药物：如优降糖 2、双胍类药物：如二甲双 胍 3、葡萄糖苷酶抑制剂类药物 如阿卡波糖、伏格列波糖 4、噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）如罗格列酮,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 经饮食控制和运动治疗，血糖控制仍不满意者 2型糖尿病患者出现某些情况时宜采用胰岛素治疗,肠促胰

11、岛素,肠促胰岛素是在摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素 肠促胰岛素通过多种方式影响血糖稳态，包括葡萄糖依赖的胰岛素分泌、餐后胰高糖素分泌的抑制以及延缓胃排空等 人们发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。由此发现了肠促胰岛素 这一现象即所谓的“肠促胰岛素效应” 该肠促胰岛素效应占餐后总的胰岛素释放的60%,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diab

12、etologia. 1986;29:46-52.,GLP-1是肠促胰素激素中的一种 GLP-1可以: 增加细胞产生胰岛素的量(动物和人) 增强细胞对葡萄糖的反应性(动物和人) 抑制细胞丧失/增加细胞再生 (动物),目前提高GLP-1治疗潜力的方法,模拟GLP-1作用的药物 (肠促胰岛素类似物) 对DPP-IV 抵抗的 GLP-1 衍生产物 如： GLP-1 类似物（白蛋白结合的GLP-1） 利拉鲁肽 模拟GLP-1血糖调节作用的全新的肽链 艾塞纳肽 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-IV 抑制剂 西格列汀,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26

13、:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500.,糖尿病胰岛素治疗,治疗目的,改善生活质量 预防严重代谢紊乱 预防长期的大血管和微血管并发症 缓解高血糖引起的症状 避免频繁的低血糖发生,糖尿病中的胰岛素治疗,糖尿病中的胰岛素治疗,1型糖尿病 糖尿病合并严重急性并发症 ：如酮症酸中毒、高渗 性非酮症 性昏迷、乳酸性酸中毒伴高血糖时 ,各种急性重症感染等 手术或各种应激状态影响到血糖及代谢平衡紊乱时 糖尿病口服降糖药的禁忌症 2型糖尿病经饮食及口服降糖药治疗血糖未达标 妊娠糖尿病经饮食治疗血糖未达标（空腹5.8mmol/l、餐

14、后2h血糖6.66mmol/l） 全胰切除或坏死性胰腺炎导致胰岛素水平绝对缺乏引起的继发性糖尿病 显著消瘦的病人,胰岛素应用的适应征,按糖尿病分型需用胰岛素治疗者,1型糖尿病 全部需用胰岛素 2型糖尿病 部分需用胰岛素 特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素 妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素,2型糖尿病需用胰岛素者,口服药不耐受 口服药物控制不佳 急性并发症：DKA、NKHDC、LA 严重慢性并发症：DN、DR、DF 应激状态：手术，分娩，感染，创伤，情感 合并症：心脑血管意外、消耗性疾病，肝肾功能不全,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗,1型糖尿病患者 2型糖尿病患者 在生活方式和OHA联

15、合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗 一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍大于 7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗,对新诊断的与 1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物 在糖尿病病程中(包括新诊断的2型糖尿病患者)，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,新诊断的 2 型糖尿病患者伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗,中国2型糖尿病防治指南2007 特殊情况下胰岛素的应用,立即启动胰岛素治疗的指征,空腹血糖水平大于13.9mmol/L 随机血糖大于16.5

16、mmol/L HbAlc大于10% 存在酮症或酮症酸中毒 有口渴、多尿、体重下降的症状,武晓泓，刘超. 中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.,胰岛素的分类, 动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素：大肠杆菌、酵母 胰岛素类似物 超短效胰岛素 Lispro Aspart 慢作用长效胰岛素 Detemir Glargin,常用胰岛素种类,动物胰岛素来源有限制,14,70,1,每年,每年,1 型糖尿病,动物胰岛素的缺点,与人体胰岛素结构不同，容易产生抗体 纯度较差，易引起过敏反应 容易引起注射部位脂质营养不良：萎缩或肥胖 规格少，不能满足患者的需求,重组DNA技术,人胰岛素的适应症,口服