《慢乙肝抗病毒治疗指南解读-2012.8.18-19烟台全国肝病学习班课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢乙肝抗病毒治疗指南解读-2012.8.18-19烟台全国肝病学习班课件（68页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心,慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读,Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.,HBsAg Prevalence in the World,HBsAg Prevalence, 8% (high),2% to 7% (intermediate), 2% (low),7.18%,我国1992年和2006年HBsAg流行率比较,引自庄辉院士讲稿 戴志澄, 等. 中国病毒性肝炎血清流行病学调查(上卷).科学技术文献出版社, 1997:39-59 齐小秋, 等.
2、 全国人群乙型病毒性肝炎血清流行病学调查报告. 人民卫生出版社, 2011,慢性乙肝自然史,慢性乙肝,5年发生 率 8%38%,肝硬化,5年发生率 10%17%,肝癌,代偿期 肝硬化,5年累计发生 率约20%,失代偿期 肝硬化,5年存活率约 14%35%,全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌症约5%，占第5位,Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475. Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970. Fattovich G, et al. J Hepatol. 2008;
3、48:335-352.,HBV感染,携带者,慢性乙肝,HBeAg-慢乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV 携带者,非活动性HBsAg携带者,轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+慢乙肝,急性乙肝,慢性乙型肝炎的难治性,病毒因素 cccDNA 高病毒载量（HBeAg？） 病毒变异：免疫逃逸 肝外器官复制 机体因素 免疫耐受：抗原递呈细胞功能，调节T细胞， T细胞功能耗竭（PD-1），活化诱导的死亡 病毒特异性细胞毒T细胞，细胞因子,HBV life cycle,N Engl J Med 350;11 march 11,2004,HBV感染免疫发病机制,慢性
4、HBV感染免疫学,CD8+,HBV,CD8+,HBV,CD8+,HBV,免疫应答,病毒复制,Guidotti, Science 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001,Immune Control 非活动性携带,Immune tolerance 慢性HBV携带,Clearance phase 慢性肝炎,HBeAg + (wild),HBeAg - / 抗-HBe +,ALT,HBV-DNA,正常或轻CHB,中重度CHB,中重度CHB,正常或轻度CHB,肝硬化,非活动性携带状态,HBeAg 慢乙肝,HBe
5、Ag + 慢乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,非活动或 低 (非) 复制期,再活动期,肝硬化,107 cp/ml,104 cp/ml,103 cp/ml,103 cp/ml,非活动肝硬化,慢性HBV感染自然史,慢性HBV携带者,慢性HBV感染免疫耐受期的特点,84.2% 感染者仍保持免疫耐受,48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维化分期,香港57例免疫耐受期患者的5年随访,Hui CK, et al. Hepatology, 2007,46:395-401,非活动性HBsAg携带状态长期随访,Chu CM, Liaw YF. Hepatology, 2007;45:1187-1192.,1,2,EA
6、SL指南: 证据和建议级别,证据级别 高 中 低或很低 建议级别,说明 符号 进一步研究很不可能改变对作用估计的确信 A 进一步研究可能对作用估计的确信有重要影响并 B 有可能改变该估计 进一步研究很可能对作用估计确信有重要影响并 C 可能改变该估计。对作用估计不确定 说明,有证据的强建议 较弱建议,影响建议强度的因素包括证据质量、推测 的患者重要预后及费用 有限选择和价值评估可变的，或更不确定： 更可能是弱建议 建议的确定性较弱；费用或资源消耗较高,APASL共识：证据/建议级别,级别1 至少有一个设计良好的随机对照试验,级别2 设计良好的队列或病例对照研究,级别3 系列病例、病例报告或有缺
7、陷的临床试验,级别4 权威专家意见、描述性研究或专家委员会报告,建议 A: 强建议； B: 弱建议,APASL 2012,草稿修订本相关文献（195篇） 138 篇为 2008-2012年,APASL指南对于主要问题的回顾,背景 HBV、发病机制、自然过程 免疫调节剂 核苷（酸）类似物 特殊患者群 孕妇、HCV/HDV/HIV合并感染、失代偿、儿童患者、免疫/化疗、耐药、移植、治愈后发生HCC,15,EASL指南：治疗终点,理想治疗终点 (Ideal end point): HBeAg阳性和阴性患者 于停药后持久HBsAg消失，伴有或无抗-HBs血清学转换，但现 有的抗HBV药物很难达到 (A
8、1),满意的治疗终点 (Satisfactory end point): 基线HBeAg阳 性患者获得持久抗-HBe血清学转换，或基线为HBeAg阴性患者， 于停药后持久的病毒学和生化学应答且HBeAg阴性 (A1),次级最希望的终点 (Next most desirable end point ):HBeAg阳性患者未获得抗-HBe血清学转换和HBeAg阴性患者在长期抗病毒治疗下，达到持续的病毒学抑制 (用灵敏的PCR法HBV DNA 测不到)(A1),最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间
9、,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。 目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。,APASL指南推荐意见,考虑用药前必须全面评估并给予患者咨询指导 (IIA) 病毒复制但ALT持续正常或轻度增高时不必治疗，除非有进展性肝纤维化或肝硬化。这些患者需要充分随访并每36月监测肝细胞癌发生(IA)。 对存在病毒血症同时ALT在正常高值或轻微升高且年龄大于40岁的患者，除已经有临床诊断肝硬化证据的患者，推荐进行肝纤维化评估 (IIA)。,EASL指南：治疗指征,对HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的治疗指征一般相同，
10、主要基于以下3点综合考虑：,1. 血清HBV DNA 水平 2000 IU/ml 2. 血清 ALT 水平高于ULN,3. 肝活检 (一旦确证，或用非创伤性指标) 评价肝病严重度,为中度或重度坏死炎症和/或用标准计分系统显示为中度 纤维化, 符合1、3，甚至ALT正常，也可开始治疗 (A1), 可考虑年龄、健康状况、HCC家庭史或肝硬化和肝外表现,EASL指南：有明显活动性慢性乙肝患者, HBeAg阳性和阴性患者，ALT2XULN，血清HBV DNA 20,000 IU/ml，甚至无肝活检，也可开始治疗 (B1), 肝活检可提供更有用信息，但不会改变治疗决定, 非创伤性方法评价肝纤维化程度，最
11、重要是可排除,肝硬化，这对无肝活检而开始治疗的患者十分有用,慢性乙肝患者ALT2ULN，如HBV DNA 2.0104 IU/mL（HBeAg阳性），HBV DNA 2.0103 IU/mL（ HBeAg阴性），应考虑进行抗病毒治疗； 若有进展期的肝纤维化或肝硬化，无论ALT水平高低，均应考虑治疗(IA)。 ALT 5x ULN，有肝功能失代偿的倾向或明显的肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗(IA) 。 建议观察36个月以观察是否发生自发血清学转换(IIA) 。,APASL指南适应证选择,抗病毒治疗的一般适应症,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；
12、 ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或炎症坏死G2，或纤维化 S2。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,HBV DNA + + + ALT ULN - - 年龄 40 40 - 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者， 亦应考虑给予抗病毒治疗,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y. Hepatology 2010; 51:435,在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的AL
13、T升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。 在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。,抗病毒治疗的一般适应证,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDA SFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不
