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1、脂中毒与胰岛素抵抗新概念 李 秀 钧 华西医科大学附一院 内分泌科,Products of adipocytes which may be relevant to the pathophysiology of the metabolic syndrome,脂肪组织新的内分泌器官,Resistin (2001),Adiponectin (1991),Vitronectin(2000),PPARs,Omentin(2003),病因/机理,VF (omental F),apM 1 Omentin,MS,IR,IGT,高血压,血脂异常,DC, 2003, 26: 2442,AC/IR新概念 AC致m
2、IR AC致L IR AC致心肌IR AC致胰IR AC致内皮IR AC致AC自身IR,IL-6，（来源MP，LC，AC） The most endocrine CK,Resistin(2001) Ch19（人） 仅于WAT特异表达 抗resistin-Ab处理，In-Med-G摄取, BG TZD（PPAR-配基）下调resistin,肥胖ResistinDM2,SI,IGT,DM2,肥胖ResistinDM2,SI,IGT,DM2,PPAR-,TZD,Link btw ob&DM2,网膜素又一新发现的脂肪激素 (2003) 313 A.A 作用： 促进AC Ins介导的G运转 Akt/ P
3、KB 调节能量代谢及胰岛素信号,Ibid 2003 52(s1): A1,NEFA-信号分子,FA,G Glut4,m,HGP/HPO In,L,B.c,E.c NO，血管舒张,Ectopic deposition of lipids NEFA-OX FFA Reesterificationnon-AC,、c FA Spillover Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Leptin resistance对 、c 保护作用,Fatty Acyl coA,TG,Membrane Disruption (Detergent),Ceramide iNOS
4、 Apoptosis,Lipid Peroxidation,、c FA Spillover Lipotoxicity of non-ox metabolic pathway Leptin resistance对 、c 保护作用,Fatty Acyl coA,TG,Membrane Disruption (Detergent),Ceramide iNOS Apoptosis,Lipid Peroxidation,TZD,Adiponectin mutation and multimerization,Arg 112 cys Ile 164 Thr,Trimer,Gly 84 Arg Gly 90
5、 Ser,multimer, Adiponectin,DM,Waki H, et al, Diabetes, 2003, 52(s1):A1,APM 1 3q27 (Acrp 30) (分化AC特异表达) FFA oX BG,MS DM ob,APM1 3q27,（单信型Promotor/Exon单核苷多态性）,MS （IR）,DM2,Ob,Froguel P.,DGAT2-5Leptin抵抗,IRS2 Ob，LP抵抗，AC肥大 DGAT2 Gene 上调WAT DGAT1 Gene 下调WAT DGAT2 Gene 表达,LP AC肥大,通过两条途径,肥胖DM2相关的机理,ACAdipocy
6、tokines IR糖、脂代谢异常 、c功能障碍,IGTDM2,糖尿病脂代谢异常,FFA-Ox Non-Ox,M,-cell,L,（Non Ac fat content） （ectopic deposition of fat）,Lipotoxicity hypothesis,肥胖糖尿病 细胞脂中毒DM,Pre-Ob Period 5wk Ob ZDF 胰岛结构、功能正常 Ob Pre-DM(7-9WK),胰岛增生，C团4x 高胰岛素血症 DM（10-12WK) TG积聚-50X（达峰） C死亡， C团显著 C功能大减，DM发生 Unger RH, et al, Diabets,2001,50:
7、S118,J.Denis McGarry,PhD,Christopher B.Newgard,PhD,脂代谢异常可能为DM2的主要或原发事件为DM2的基本的病理生理变化,Diabesity,Diabetes Mellipitus,DM,Zimmet, Mc Garry, Newgard,针对糖脂中毒所致IR的治疗,PPAR/TZD-IR 小Ac, Ins sensitive 大Ac (FFA，TNF-） 抗炎，抗As（抑制）,TZD Selectively promote adipogenesis in sc and not in visceral sites. Enable the redi
8、stribution of body fat away fr the “dangerous”ob sites,towards safer sc ones.,Time (Weeks),Relative NFB binding activity,*,*,*,Time(Weeks),Plasma CRP(ng/ml),*,二甲双胍能改善胰岛素抵抗 在大鼠中逆转葡萄糖毒性和脂肪毒性,胰岛素分泌 (pg/islet per 30 min.),90 200 300 mg/dl,培养液中的葡萄糖浓度,Patan et al Diabetes 49, 735, 2000,对照的胰岛细胞,游离脂肪酸培养液中培养
9、48小时 二甲双胍培养液中培养24小时,只在游离脂肪酸培养液中 培养48小时,二甲双胍在体内、外 改善脂肪组织的胰岛素敏感性, 胰岛素受体数目和/或亲和力 胰岛素受体酪氨酸激酶活性 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式： GLUT4 的基因表达 GLUT4 的活性 葡萄糖氧化和糖原合成,Cusi & DeFronzo Diabetes Reviews, 6: 89-131, 1998,二甲双胍对人体脂肪组织和 游离脂肪酸代谢的影响,早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的研究发现，游离脂肪酸的生成降低20-30%，并改善脂质代谢 (Muntoni et al, 1973-4; Sc
10、honborn et al, 1975) 可以使空腹和/或餐后游离脂肪酸下降10-20% (Reaven et al-1992, Wu-1990, Jeppesen-1994, Abbasi-1997; Riccio, 1991; Perriello, 1994; DeFronzo, 1991 Fery, 1997) 对脂肪组织的总体影响似乎比较小。,Direct and Indirect Cardiovascular Protective Effects of Metformin Ttherapy, hyperglycemila diastolic function total cholesterol levels VLDL-c LDL-c HDL-c oxidative stress vascular relaxation PAI-1 platelet aggregation and adhesion,MF and FFA,Ann Intern Med, 2002,Cellular mechanisms of MF action in the ve SMC and cardiomyocytes,ibid 2002,DC 2003, 26, 802,The End Thank you,
