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1、授课老师：潘泽政 南昌大学基础医学院生物化学 与分子生物学教研室 联系方式：,关于分子生物学,课时：16学时理论课，16学时实验课 考核方式： 网络作业10分， 5分/次，占总成绩10% 实验成绩20分，10分/次，占总成绩20% 平时成绩10分，10分/次，占总成绩10% 考 试100分，占总成绩60%,2014年西医综合考研大纲,基因组学的概念，基因组学与医学的关系 基因表达调控的概念及原理，原核和真核基因表达 的调控。 基因重组的概念、基本过程及其在医学中的应用。 癌基因的基本概念及活化的机制。抑癌基因和生长 因子的基本概念及作用机制。 基因诊断的基本概念、技术及应用 基因治疗的基本概念
2、及基本程序。 常用的分子生物学技术原理和应用。,the molecular mechanisms of abnormal proliferation disease of cells,第十一章 细胞异常增生性疾病的分子机制,proliferation,Quiescence,differentiatioin,Apoptosis,Senescence,Normal cell proliferation is subjected to the control of signals,第一节 肿瘤细胞增殖机制 Tumor cell proliferation mechanism,人类对肿瘤认识的过程,岩
3、一捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死,癌-明代,肿疡-公元前,中医-营卫不通，邪气居其中,西医对肿瘤的认识,2500年前有癌的记载,1918-1933年，日本、英国的科学家证实了环境致癌说。,抽烟-肺癌 黄曲霉素-肝癌 物理性因素-阳光， X线 病毒 基因突变,全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡。 中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。 癌症已分别成为城市和农村第一和第三位的死亡原因。 人类面临着尽快征服肿瘤的艰巨任务。,Proliferation,Quiescence,Differentiatioin,Apoptosis,Senescence,肿瘤
4、:,细胞失去控制的异常增殖!,一些基因：如编码细胞增殖、分化、凋亡信号及DNA损伤修复蛋白等发生改变。,X,X,X,肿瘤（Cancer, Tumor, Carcinoma）,Cancer-泛指恶性肿瘤 Tumor-包括良性和恶性肿瘤 Carcinoma-上皮来源的癌,Oncogenes（癌基因/转化基因） 促进细胞增殖 抑制细胞分化 抑制细胞凋亡,抑制细胞增殖 促进细胞分化 促进细胞凋亡,Tumor Suppressor Genes（抑癌基因）,一、oncogenes,一类与癌的生成有关的基因，其过分活跃的特性造成细胞的致癌。,c-oncogene 细胞癌基因 proto-oncogene 原
5、癌基因 v-oncogene 病毒癌基因,存在于反转录病毒中，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因。,1. viral-oncogene,typical retrovirus,2. cellular oncogene, c-onc 正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因，又称为原癌基因。,细胞的必需基因。 编码生长因子及其受体、信号转导分子、转录因子、Cyclin及CDK等。,Characteristics of proto-oncogene,广泛存在于生物界中。 2.基因序列高度保守，结构上与病毒癌基因相似。 3.作用通过其产物蛋白质来体现。 4.正常情况下表达水平很低，被激活后，形成致癌
6、性的细胞转化基因。,Where are Viral oncogene come from?,One of the Sources of the Viral oncogene,c-onc is the origin of v-onc,The integration process between virus and c-oncogene,3. 细胞癌基因与病毒癌基因的差别,4. 癌基因的功能与分类,根据原癌基因在细胞中的位置： 1.与膜结合的蛋白，如src基因产物 2.可溶性蛋白，如mos基因产物 3.核蛋白，如myc基因产物,根据原癌基因表达产物的功能： 1.蛋白激酶类，如src家族（酪氨酸蛋
7、白激酶类） 2.生长因子类 3.生长因子受体类 4.GTP结合蛋白类 5.核蛋白类（DNA结合蛋白），如myc家族 6.未知功能类,The cellular oncogenes are inherent genes in cell and has its normal biological function, such as Stimulating normal cell growth, participating in the regulation of cell proliferation and differentiation, and meeting the requirements
8、of cell renewal. The cell will continue to promote cell growth or the cells from death, and finally lead to carcinogenesis which not received the growth signals regulation when the proto-oncogene was mutated.,The function of oncogene:,5.细胞癌基因活化的机制,point mutation 放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变 gene amplificat
9、ion 细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多 DNA rearrangement 同一染色体上基因的重新排列组合 chromosomal translocation 不同染色体断裂后重新连接不正确 Virus gene promoter and enhancer insertion,Tumor Suppressor Gene 肿瘤抑制基因 Tumor Susceptibility Gene 肿瘤易感基因 Recessive Oncogene 隐性癌基因,二、anti-oncogene,存在于正常细胞中，在被激活情况下具有抑制细胞增殖作用，当失活、丢失、被抑制或表达产物丧失功能后可减弱甚至消除
10、抑癌作用的基因。,抑癌基因与肿瘤,1.在各种肿瘤的相应正常组织中能正常表达，在肿瘤组织中存在“失活”现象 如：在所有肿瘤中，发现50%有p53的突变 2.在恶性肿瘤细胞中导入野生型基因有利于抑制肿瘤细胞增殖 3.可以是肿瘤特异性基因 如：乳腺癌中的BRCA1/BRCA 视网膜母细胞瘤中的RB,1. The discovery of the tumor suppressor gene,It was Speculated the presence of tumor suppressor genes by cell fusion. 1969年，Henry等通过细胞融合实验，发现当一个正常细胞与一个肿
11、瘤细胞融合成一个杂交细胞时，失去了恶性表型，融合后的子代细胞也失去了成瘤性。,Fusion between normal cells and tumor cells,进一步研究发现： 当失去成瘤能力的杂合子细胞丢失来自正常细胞的某一染色体时，杂合子细胞恢复恶性生长能力。 实验验证： Hela细胞与正常人成纤维细胞融合，杂合子细胞失去成瘤能力，而当杂合子细胞失去正常细胞的11号染色体时，又重新获得成瘤能力。,Result: There exist a gene which can Suppress tumor formation in normal cells chromosomes, that
12、 is: tumor suppressor gene.,Rb gene: The first tumor suppressor gene which was confirmed by cloning.,上世纪70年代已经证明：某些遗传性肿瘤中染色体 的某些位点可发生专一的丢失。 视网膜母细胞瘤：Rb基因突变缺乏 遗传性常为双侧多发性肿瘤（Wild/Mutant type gene） 散发性常为单侧性肿瘤（Wild/Wild type gene）,为了证实Rb基因缺乏确实是导致Rb的原因，将正常Rb基因转入Rb基因缺乏的肿瘤细胞中，结果发现， 正常的Rb基因可抑制该肿瘤细胞的成瘤能力。 证实：
13、Rb基因具有抑瘤能力，是名符其实的抑癌基因。,The discovery of the first human tumor suppressor gene,Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature. 1986 Oct 16-22;323(6089):643-6.,原
14、癌基因表达产物的负调控分子 DNA 修复酶 细胞周期抑制分子 促进细胞凋亡的分子,2. The function of tumor suppressor gene product,The product functions of tumor suppressor gene mainly induce cell differentiation、maintain the stability of the genome and trigger programmed cell death.,3. Examples of tumor suppressor gene mechanism,There are
15、 about 10 kinds of tumor suppressor gene to be found, however, most of their anti-tumor mechanism is not clear, Only Rb gene and P53 gene studied more clearly.,（1）RB基因,第一个发现的抑癌基因，位于13q14，全长200 kb，含27个外显子，编码928个氨基酸。产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点。,Retinoblastoma, Rb,遗传性RB第一次突变来自上一代生殖细胞，因此，当孩子的任何一个RB细
16、胞发生第二次突变，则导致RB的发生，多发病早，常双眼发病。 散发性RB必须是同一个细胞的两个等位基因都发生突变才能致病，多发病晚，常为单侧发病。,“两次突变” 学说,The “twice mutations“ doctrine,The biological activity of Rb gene product,1.调节细胞周期,2.控制G1和S期交界点,3.与其磷酸化状态有关,gatekeeper of the cell cycle,The phosphorylation of Rb protein influence cell cycle,E2F/DP,Cyclin E,Cyclin A,Other genes,DNA polymerasea 核苷酸合成酶 DNA 修复酶 (RAD51) 复制起始复合物相关基因,Cdk2,DNA复制激活基因,E2F 调控的靶基因,
