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1、天 然 药 物 化 学,第一章 总 论,第一节 绪 论,1. 定 义：,应用现代科学技术与方法研究天然药物中化学成分的学科。,不同来源的新药数目统计表,来源于天然产物的新药在各类新药中的比例,中 国：,中草药,本草纲目（明 李时珍）,汉 族：,本草纲目拾遗（清 赵学敏）,- 1892种,- 补充1021种,傣医药,藏医药,侗医药,蒙医药,瑶医药,苗医药,回回医药,壮医药,土家族医药,彝医药,朝鲜族医药,维吾尔医药,1) 天然药物：,各民族传统药物 -来自于植物、动物和矿物的药物,2) 科学技术与方法：,国 外：,草药，传统药物,吉普塞族：分散在世界各地,印 度,印第安族：,（1） 分离技术与方
2、法；,（2） 化学结构测定技术；,（3） 化学合成技术与方法；,德 国,法 国,美 国,俄罗斯,意大利,西班牙,英 国,3) 化学成分：,（1）植物中的各类化学成分：,A. 糖类成分：,植物中重要的营养物质和构成细胞壁的化学组成成分。,分为： 单糖、低聚糖（寡糖）、多糖、糖苷等。,B. 有机酸类成分：,分子中含有羧基（-COOH）的一类有机化合物。,C. 鞣质类成分：,复杂的多元酚类高分子有机化合物。,又称单宁（酸）或鞣酸,五倍子鞣质,可水解鞣质,分为：可水解鞣质和缩合鞣质,肉桂鞣质A1,缩合鞣质,D. 植物色素类成分：,叶绿素类,叶黄素类,胡萝卜素类,黄酮类,醌类,指普遍分布于植物界的有色物
3、质。,叶绿素a,b-胡萝卜素（烯）,E. 树脂类成分：,树脂类成分是一类复杂的混合物。,常与挥发油、树胶、有机酸等成分混合存在。,油树脂：,与挥发油混合存在的树脂称为油树脂。,胶树脂：,与树胶混合存在的树脂称为胶树脂。,例：松油脂,例：阿魏,香树脂：,与有机酸混合存在的树脂称为香树脂。,糖树脂：,与糖混合存在的树脂称为糖树脂。,例：安息香树脂,例：牵牛子脂,根据树脂化学成分可以分为：,树脂酸类：,a-乳香酸,树脂酯类：,树脂烃类：,F. 氨基酸、蛋白质和酶类成分：,氨基酸：,蛋白质组分氨基酸,非蛋白质组分氨基酸,约20余种,约200余种,根据存在形式分为：,根据氨基酸分子中氨基位置分为：,a-
4、氨基酸,b-氨基酸,g-氨基酸,根据氨基、羧基数量及酸碱性分为：,中性氨基酸,酸性氨基酸,碱性氨基酸,南瓜子氨酸,使君子氨酸,软骨藻酸,蛋白质：,氨基酸以肽键的形式相互结合而成的大分子化合物。,天花粉素：,来源于括楼根的抗原性植物蛋白，临床上用于中期妊娠的引产，并可用于治疗恶性葡萄胎和绒癌，还具有较好的抗病毒活性，对艾滋病毒具有抑制作用。,蜂毒肽：,26个氨基酸组成的多肽，能增加小鼠对辐射的抵抗力。,水蛭素：,68个氨基酸组成的得多肽，具强抗凝血作用。,酶：,在有机体内具有催化作用的蛋白质， 其催化作用具有专一性。,蛋白质和酶：,G. 脂肪油、甾醇类成分：,脂肪油,大多数为一分子甘油与三分子脂
5、肪酸所成的酯。,例：蓖麻油（主要含蓖麻油酸的甘油脂） 为泻下药。,动植物的脂肪中含有丰富的脂肪油，但脂肪油的种类与含量因动植物的生长环境不同而不同。,淡水生物：,不饱和C16、C18酸,不饱和C20、C22酸,丰富,少量,盐水生物：,丰富,少量,甾醇,b-谷甾醇,胡萝卜苷,（2）有效成分与无效成分：,有效成分：,无效成分：,生理活性成分：,2. 天然药物化学的研究内容：,样品（植物、动物、微生物）的采集和鉴定,资源的开发和保护,植物品种的野生驯化及栽培,组织培养,化学成分的提取分离、结构阐述,化学成分的活性评价,化学半合成及全合成,生物合成,3. 天然药物化学研究的意义：,1) 探索天然药物的
6、治病原理（物质基础）,2) 控制天然药物及其制剂的质量,3) 有效利用天然药物, 降低毒性, 提高疗效,4) 扩大天然药物资源,5) 发现先导化合物, 为合成药物提供导向,天然药物化学与其他学科的关系,药物化学,药剂学,生药学,有机化学,分析化学,物理化学,无机化学,药理学,生物化学,天然药物化学,第二节 生物合成,一一次代谢及二次代谢,通过葡萄糖的能量传递过程,图1-1 植物体内的物质代谢与生物合成过程,一次代谢过程：,一次代谢产物：,二次代谢过程：,二次代谢产物：,对维持植物生命活动来说是不可缺少，且几 乎存在于所有的绿色植物中的代谢过程。,糖、蛋白质、脂质、核酸等这些对植物机体生 命活动
7、来说不可缺少的物质则称一次代谢产物。,在特定条件下，一些重要的一次代谢产物，作 为原料或前体所经历的不同的进一步的代谢过 程。这种代谢并非在所有的植物中均能发生， 且对维持植物生命活动来说又不起重要作用的 代谢过程。,生物碱、萜类、黄酮等化合物。,二. 生物合成假说的提出,三. 主要的生物合成途径,由上述单位复合构成。,C2单位(醋酸单位)：,如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物。,C5单位(异戊烯单位)：,如萜类、甾类等。,C6单位：,如香豆素、木脂体等苯丙素类化合物。,氨基酸单位：,如生物碱类化合物。,复合单位：,根据二次代谢产物的碳骨架数目可以大致分为：,（一）醋酸丙二酸途径 (aceta
8、te-malonate pathway，AA-MA途径),脂肪酸类、酚类、蒽醌类等均由这一途径生成。,1. 脂肪酸类生物合成途径,饱和脂肪酸生物合成途径途径,2. 酚类的生物合成途径,（二）甲戊二羟酸途径 （Mevalonic acid pathway , MVP途径）,3. 萘及蒽醌类的生物合成途径,甲戊二羟酸途径,薄荷醇,a-山道年,海松酸,齐墩果酸,b-胡萝卜素,异戊二烯定则：,（三）桂皮酸途径及莽草酸途径 (cinnamic acid pathway & shikimic acid pathway),桂皮酸途径,莽草酸途径,（四）氨基酸途径,氨基酸途径,（五）复合途径,5. 氨基酸-莽
9、草酸途径。,常见的复合途径有下列几种:,1. 醋酸-丙二酸-莽草酸途径;,2. 醋酸-丙二酸-甲羟戊酸途径;,3. 氨基酸-甲羟戊酸途径;,4. 氨基酸-醋酸-丙二酸途径;,第三节 提取分离方法,一. 中草药有效成分的提取,1. 溶剂法：,相似相溶原则,溶剂性质,环己烷 石油醚 苯 氯仿 乙醚 乙酸乙酯 正丁醇 丙酮 乙醇 甲醇,极 性,亲脂性,亲水性,溶解范围最广的有机溶剂：乙醇,与水分层的有机溶剂：环己烷 正丁醇,能与水分层的极性最大的有机溶剂：正丁醇,与水可以以任意比例混溶的有机溶剂：丙酮 甲醇,极性最大的有机溶剂：甲醇,极性最小的有机溶剂：环己烷,介电常数最小的有机溶剂：石油醚,比水重
10、的有机溶剂：氯仿,石油醚或汽油：,油脂、腊、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类成分,氮仿或乙酸乙酯:,游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素苷元等中性成分,丙酮或乙醇、甲醇:,苷类、生物碱盐以及鞣质等极性成分,提取氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分,水:,提取方法,3. 升华法,适用于具有挥发性、能随水蒸汽蒸馏而不被破坏、难溶或不溶于水的成分的提取，如挥发油、小分子的香豆素类、小分子的醌类成分。,固体物质受热不经过熔融，直接变成蒸汽，遇冷后又凝固为固体化合物，称为升华。中草药中有一些成分具有升华的性质，可以利用升华法直接自中草药中提取出来。如樟脑、咖啡因。,2. 水蒸气蒸馏法,(二)根据物质在两相溶剂中
11、的分配比不同进行分离,1. 液-液萃取与分配系数K值,分配难易与分离因子 b,1. 温 度,2. 混合溶剂,3. 酸碱性,4. 化学反应,b 100,1,100 b 10,萃取次数,10 12,b 2,100,二. 中草药有效成分的分离与精制,(一)根据物质溶解度差别进行分离,3. 分配比与pH,样品水溶液,水相,有机相,水相,有机相,水相,有机相,水相,有机相,水相,有机相,水相,有机相,pH 3,pH 12,pH 9,pH 3,pH 13,pH 6,糖类等强极性 中性物质 两性物质,碱性物质,酸性物质,中性物质,酸性物质,4. 逆流分溶法 ( CCD ),5. 液-液萃取与纸层析,6. 液
12、-液分配柱色谱,1） 正相色谱与反相色谱,2） 加压液相色谱,7. 液滴逆流色谱（DCCC）及高速逆流色谱,(三)根据物质的吸附性差别进行分离,1.物理吸附,吸附剂,溶质,溶剂,官能团的极性,溶剂的介电常数,吸附柱色谱法用于分离：(硅胶、氧化铝）,1）样品量与吸附剂用量：,一般： 1 30 60,细分离： 1 100 200,2）柱径与柱长：,3）上样：,一般： 115 20,A. 湿法上样,B. 干法上样,4）洗脱：,聚酰胺吸附色谱法：,(1) 形成氢键的基团数目越多，吸附能力越强。,(2) 成键位置对吸附力也有影响。,(3) 分子中芳香化程度高者，则吸附作用增强,样品方面：,溶剂方面：,水
13、甲醇丙酮氢氧化钠水溶液甲酰胺二甲基甲酰胺尿素水溶液,大孔吸附树脂,(四)根据物质的分子大小进行分离,(五)根据物质解离程度不同进行分离,葡聚糖凝胶,离子交换树脂,阳离子交换树脂,阴离子交换树脂,第四节 结构研究法,一. 化合物的纯度测定,1. 外观,2. 熔点,3. 色谱,A. TLC,B. HPLC,二. 结构研究的主要程序,初步推断化合物类型,测定分子式，计算不饱和度,确定分子中的官能团 结构片断，基本骨架,推断并确定分子的平面结构,推断并确定分子的立体 结构（构型、构象）,三. 结构研究中采用的主要方法,（一） 确定分子式，计算不饱和度,1. 元素定量分析配合分子量测定确定分子式,分子式
14、确定：,2. 同位素丰度比法确定分子式,3. 高分辨质谱（HR-MS),不饱和度计算：,1. 电子轰击质谱（EI-MS）,（二） 质谱 （MS）,2. 化学电离质谱（CI-MS）,3. 场解析电离质谱（FD-MS),质谱的类型： （根据电离方式分类）,4. 快速原子轰击质谱（FAB-MS）,5. 电喷雾电离质谱（ESI-MS),普通质谱（MS）,高分辨质谱（HR-MS）,质谱图,（三） 红外光谱 （I R）,伸缩振动：,CH2对称伸缩振动,CH2不对称伸缩振动,骨架振动（呼吸振动）,弯曲振动：,CH2面内弯曲振动（剪式振动）,CH2面内弯曲振动 （平面摇摆振动）,CH2非平面摇摆振动,CH2扭
15、曲振动,IR图谱,（四） 紫外光谱 （UV）,电子跃迁,成键s轨道,成键p轨道,孤对电子,反键p*轨道,反键s*轨道,四种电子跃迁特征,UV图谱,b-臧茴香酮的UV图谱,1. 氢核磁共振谱（1H-NMR),（五） 核磁共振谱 （NMR）,1H-NMR图谱,化学位移,分子中不同化学环境的同种磁性核由于屏蔽效应所引起的共振使磁场强度发生改变的现象称为化学位移。,2) 影响化学位移的因素,(1)化学等价质子,(2)影响化学位移的因素,A. 诱导效应,不同电负性原子对CH3质子的化学位移的影响,B. 共轭效应,d,4.34.4,4.85.9,5.96.5,C. 各向异性效应,7.26,5.59,H0,
16、9.28,-2.9,D. 范德华效应,2.40,4.68,3.55,3.92,自旋偶合与偶合常数,（1） 自旋分裂（峰的分裂）,（2） 自旋核相互产生干扰的条件和范围,A 自旋量子数 I 0 的原子核才有自旋干扰作用。,B 磁等同的氢核相互之间虽有自旋干扰作用，但不产生峰的裂分现象。,化学环境不同的氢核是磁不等同的。,与不对称碳相连的CH2 上的氢核是磁不等同的。,磁不等同氢核的判断：,固定在环上的CH2 上的氢核是磁不等同的。,（3）相邻干扰核的自旋组合及对吸收峰裂分的影响规律,单键带有双键性质时，会产生磁不等同氢核。,单键不能自由旋转时，也产生磁不等同氢核。,磁不等同的氢核相互之间的干扰在三键以内，三键以上一般不会产生干扰。,Ha: 三重峰：,H1，H2: 两重峰：,（4）吸收
